培训课件_遗传药理学与药物基因组学.pptVIP

TPMT (硫嘌呤甲基转移酶) 0 5 10 15 20 0 5 10 TPMTL TPMTL TPMTL TPMTH TPMTH TPMTH TPMT 活性, 单位/ml RBC Percentage of subjects per 0.5 units of activity 人 RBC TPMT 298 成人 90% 10% 0.3% 8 变异等位基因, 3 (*2, *3A, *3C) 引起酶活性显著下降，故任何两者组合，即突变纯合子，则无酶活性；与wt组成杂合子，酶活性居中。因此呈三态分布 低/无活性TPMT引起TGs蓄积，引起严重的造血系统毒性，导致继发性白血病和放射性肿瘤 在事先基因型检测选择合适药物和剂量的病人，在低/无活性的病儿未出现继发性脑恶性肿瘤。 McLeod et al., 2000 接受脑部放射治疗小儿患者继发性放射性恶性脑肿瘤的累计发生率 突变型TPMT （N=7, 小儿） 野生型TPMT （N=45, 小儿） 放射治疗后时间 (年) 累计发生率 (%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 10 20 30 40 50 p=0.0094 巯嘌呤(6-MP,), 用于小儿白血病，终末代谢产物为硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）,可插入DNA和RNA而有细胞毒性。TPMT可将6-MP甲基化而不产生TGNs 6-MP 代谢产物 代谢产物 TG