生物转化_培训课件.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 6 甲基化 在甲基转移酶催化下，将内源性来源的甲基结合于外源化学物分子结构内的反应。有许多内源性和外源化学物可以进行甲基结合反应，与其它结合反应相比，甲基结合后，外源化学物的功能基团未被遮盖，水溶性没有明显的增强，有的反而下降；生物学作用并未减弱，有的反而增强，甲基化反应有解毒作用。内源性甲基供体是S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。能进行甲基结合反应的外源化学物主要有含羟基、巯基或氨基的酚类、硫醇类和各种胺类，还有吡啶、喹啉等含氮杂环化合物。 7 磷酸化 系在ATP和Mg2+ 存在下，由磷酸转移酶催化ATP的磷酸基转移到相应的外源化学物的反应。在结合反应中不太普遍，常见于1-萘酚和对硝基酚的反应。 8 硫氰酸盐化 硫氰酸形成是机体内氰化物代谢解毒的过程，在这一反应中，由硫代硫酸盐提供一个硫原子给氰化物，在硫氰酸生成酶催化作用下, 并形成硫氰酸盐。硫氰酸盐的毒性远远低于氰化物。严格来说，硫氰酸盐形成反应并不是典型的结合反应，因为反应中没有结合剂，且反应产物的极性也不是很强，但它也具有代谢解毒的作用。 第四节 毒物代谢酶的诱导和激活、抑制和阻遏 代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。 遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导和抑制。 1 外源化学物代谢酶的诱导 诱导(induction)指有些外源化学物可使某些毒物代谢酶系的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。 P-450系的诱导剂有5类： ①巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2； ②多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2； ③醇／酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1； ④甾类，如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松，诱导3A1/2； ⑤氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。此外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。 2 外源化学物代谢酶的抑制 抑制作用可以分为几种类型。 (1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。如α，β-二乙基氨基苯丙基乙酯(SKF-525A)和胡椒基丁醚与P-450的结合而抑制其活性。对氧磷能抑制羧酸酪酶，以致马拉硫磷水解速度减慢，加强马拉硫磷的生物学作用，表现为对昆虫杀虫效果增强，对人畜毒性增高。一氧化碳可与P-450结合，引起变构作用，阻碍其与氧结合。 (2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。如1，2-亚乙基二醇和甲醇中毒，此两种化学物经醇脱氢酶催化代谢而导致毒性，临床上给予乙醇治疗，因乙醇与此酶有更大的亲和力，故可降低1，2-亚乙基二醇和甲醇的代谢和毒性。 (3)减少酶的合成。如氯化钴抑制涉及血红素合成的δ-氨基酮戊酸合成酶，并增加血红素氧化酶活性，故可抑制P-450系统活性。 (4)破坏酶。如四氯化碳、氯乙烯等的代谢产物可与P-450共价结合，破坏其结构与功能。 (5) 变构作用。 (6)缺乏辅因子。马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。 外源化学物在体内的动态变化过程 重要 本节重点 1、基本概念：代谢活化与代谢解毒，P-450酶系，Ⅰ相反应，Ⅱ相反应，葡萄糖醛酸结合 2、生物转化的特点？ 3、简述酒精在人体内的代谢过程。 谢谢！ * * * * * * * 扶头酒 * * * * * * * * * * * * 第三章 化学毒物的生物转化 第一节 生物转化概述 生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。 代谢过程主要在肝脏进行，但肝外组织也有一定代谢能力，如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等。 1 生物转化的特点： 化学毒物的水溶性增加。 重要 2 生物转化的毒理学意义 （1）生物转化是外源化学物进入机体后，其存在形式可能会发生各种变化，活性也会发生改变，其中有些毒性增强，有些毒性减弱。因此，生物转化对于判定其对机体的影响有重要作用。 （2）通过对生物转化作用的研究，可以探求外源化合物活性基团、活性分子的重要规律，为防治其对机体损伤有重要意义。 （3）通过对外源化学物在机体的生物转化过程的研究，有利于探求其损伤机制，作用的靶器官、靶组织、靶细胞乃至靶分子。 （4）外源化合物经过生物转化会形成新的代谢间产物、终产物，存在于血液和组织中，或被排出体外，可为中毒诊断，程度判断，治疗