细胞周期于凋亡_培训课件.ppt

3. IAP（inhibitor of apoptosis protein） 杆状病毒中，一组含一个或多个BIR（baculo virus IAP repeat）结构域的胞内蛋白，具有caspases抑制活性； NIAP（神经元凋亡抑制蛋白） IAP分子通过与caspase-3、7和9相互作用，抑制caspases活性 4. Survivin 独特的细胞凋亡抑制蛋白。 二、Bcl-2家族的结构特点及其与功能的关系 Bcl (B cell lymphoma) –2基因易位t(14,18) Bcl-2同源蛋白： 凋亡抑制蛋白 Bcl-2 、 Bcl-XL 、 Bcl-w、Bcl-G等 凋亡诱导蛋白 Bax、Bad、Bak、 Bcl-B、 Bcl-XS 等 病毒产物：E1B-19K、BHRF-1 Bcl-2家族成员主要两大结构域： 羧基端跨膜结构域（transmembrane region, TM）是Bcl-2 定位于细胞内膜所必需的；Bcl-2的功能完整性取决于其亚细胞膜定位。 Bcl-2同源结构域（ Bcl-2 homology, BH）是Bcl-2 家族各成员之间或Bcl-2 家族成员和其他蛋白相互作用的重要分子基础。 Bcl-2是一种细胞内膜蛋白，主要定位于线粒体、内质网及核膜。 三、Bcl-2家族蛋白的活性调节和效应机制 Bcl-2磷酸化位点： 主要位于BH4与BH3之间。 凋亡调控效应: 1) 通过影响多种凋亡相关的变化，包括细胞氧化还原状态、浆膜的变化、细胞内离子以及抑制caspases-3的活化； 2) Bcl-2蛋白定位／移位到线粒体膜，调节膜通透性, 抑制MMP开放，阻止线粒体内促凋亡活性物释放。 第五节 细胞凋亡和恶性肿瘤 一、凋亡抑制基因bcl-2和恶性肿瘤 B细胞淋巴瘤，染色体易位 t（14，18），bcl-2基因受免疫球蛋白基因增强子的影响而高表达； 高水平Bcl-2表达1）与急性白血病预后差相关； 2）明显增加对化疗药物的耐受性； Bcl-2高表达单独存在不足以导致肿瘤的发生，还有赖于其他事件的参与。 Bcl-2可以导致滤泡状B淋巴细胞增生甚至高程度的单克隆淋巴瘤，但从多克隆淋巴增生发展为单克隆淋巴瘤，其他癌基因或抑癌基因的改变起到了十分重要的作用。 c-myc基因作为一个“经典”的癌基因，其生物学功能极其复杂和重要，促进细胞周期的进展；能诱导细胞凋亡，发挥细胞生长的“负性”调控物效应。 Bcl-XL 在某些肿瘤中高表达。 二、凋亡活化基因p53和恶性肿瘤 p53基因: 防止潜在恶性细胞生长（DNA损伤、端粒磨损、癌基因活化、低氧） MDM-2: 1)具有E3连接酶活性，诱使p53从细胞核移位到胞浆并降解；2) 能抑制p53的转录功能；3) 减少p53的乙酰化，导致p53的功能受抑。 在P53和MDM-2之间形成一个自身调节的反馈环，有效控制p53的过度活化，确保细胞的正常生长。 MDM-2表达的直接抑制、p53和MDM-2的翻译后修饰、MDM-2抑制蛋白的表达、p53或MDM-2亚细胞定位的调节等，都将参与调节MDM-2诱导的p53降解。 活化状态的p53能诱导多种细胞学反应（细胞的分化、衰老、DNA修复及血管生成抑制等），其中阻遏细胞生长和诱导细胞凋亡的研究最为深入。 p53靶基因，尤其是参与p53介导的细胞凋亡相关基因的识别，是目前有关p53功能研究的重要领域。 p53能通过与p53阴性反应元件（PNRE）相互作用，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，并能诱导具有MMP功能的促凋亡蛋白的表达（Bax、NOXA等）； p53蛋白诱导产生ROS的线粒体酶的表达； p53诱导死亡受体Fas和胞质蛋白Apaf-