微生物产生的其他生理活性物质_培训课件.ppt

Rapa除开发为免疫抑制剂外, 现已成功开发为用于治疗心血管病的“Rapa支架”和作用机理独特、毒性低的新抗癌药CCI-779 4、麦考酚酸（Mycoyehenolic ，MPA） 从霉菌(Penicillium brevicompactu)菌株的培养液里提取精制得到 为苯呋喃类化合物 1896年Gosio发现的抗真菌抗生素 1952年阐明其化学结构 60年代用于治疗牛皮癣等自身免疫性疾病 1969年实现化学全合成 1995年FDA批准作为免疫抑制剂应用于临床 作用机制：抑制IMPDH脱氢酶(T和B淋巴细胞严格地依赖于嘌呤合成途径, 而其他细胞却能利用补助途径) MPA较少引起严重的骨髓抑制。无明显肝、肾毒性，可用于基础肝、肾功能不良的器官移植患者。 用MPA代替AZP的新三联治疗可明显提高移植肾存活率，减少CyA和激素的用量 吗替麦考酚脂(MMF):MPA的2-乙基脂类衍生物 5、咪唑立宾(MZB,布累迪宁) 是1974年由日本开发出的免疫抑制剂，在20世纪70年代后期用于临床 为正青霉素属产生的咪唑类核酸物质 作用机制：抑制IMPDH脱氢酶和GMP合成酶 主要不良反应是胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状 MZB和MPA均为青霉菌产生的具有抗真菌、抗肿瘤和免疫抑制活性的抗生素 MZB和MPA两者化学结构不同，但免疫抑制机制相似，均为抑制DNA合成的免疫抑制剂 6、脱氧精胍菌素( 15-Deoxyspergualin ,DSG) 1981 年,日本学者从侧孢芽胞杆菌( Bacillus laterosporus ) 的培养液中分离出精胍菌素,发现其有免疫抑制活性 次年通过对精胍菌素脱羟基化得到在体内外都有很强生物活性的15-脱氧精胍菌素 1987 年成功地将其全合成 1994 年由Nippon Kayaku 公司开发上市 以上免疫抑制剂都具有抗真菌作用，可以给我们什么启示呢？ 从免疫抑制剂开发新的抗真菌抗生素 如：美国ARIAD公司对Rapa进行化学改造以获得强效的抗真菌抗生素 从抗真菌抗生素开发新的免疫抑制剂 在寻找新的免疫抑制剂时初筛的筛选模型可试用体外抗真菌活性和免疫抑制活性相结合的方法 近来,一方面从老的“被舍弃”的抗真菌抗生素中去开发可能有应用价值的免疫抑制剂； 一方面继续筛选新的免疫抑制剂,而且也发现了一些既有免疫抑制活性、又有抗真菌作用的新化合物 三、新型免疫抑制剂研发状况 随着分子生物学和免疫学的发展, 高特异性、高选择性和低毒副作用的新型免疫抑制剂成为近年来国内外研究热点 1、鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂 鞘氨醇-1-磷酸( S1P) 是一种具有生物活性的溶血磷脂产物，是神经鞘氨醇磷酸化后的产物。 S1P 与其受体S1PRs相互作用后，可参与控制细胞分化、增殖、迁移、细胞骨架构建和细胞免疫功能 S1PRs 有5 种亚型，分别为S1PR1 ～ 5，不同免疫细胞所表达的S1PRs 不同，但几乎所有的免疫细胞都表达S1PR1 S1P 1、鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂 FTY720 由日本Fujita 教授与Yoshitomi 制药有限公司共同研制，在子囊菌冬虫夏草中的嗜热菌杀酵母素( 又名多球壳菌素)的烃链上引入苯环和羟烷基而得到的衍生物。 FTY720 与S1P 在结构上有相似性，FTY720 本身并不能被S1PRs 识别，其在体内被神经鞘胺醇激酶磷酸化为FTY720-P 之后，在10-9甚至10-12 mol/L的浓度下可被4 种S1PRs 识别。 FTY720 S1P 1、鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂 FTY720-P 在体内会与淋巴细胞表面的S1PRs 结合，从而改变淋巴细胞的迁移，促使细胞进入淋巴组织，阻止其离开淋巴组织进入移植物，从而达到免疫抑制的效果 FTY720 于2010 年09 月22 日获得FDA 批准成为第1 个治疗多发性硬化症的口服药物-芬戈莫德 2、Janus 激酶3 抑制剂 Janus 激酶( Janus kinase， JAK) 是细胞质酪氨酸激酶，在细胞因子介导的生物应答中起重要作用，共包括4 个亚型: JAK1， JAK2， JAK3 和TyK2 JAK1， JAK2 和TYK2 在各种组织和细胞中均有表达，而JAK3 特异分布于骨髓细胞和淋巴细，在活化的T 细胞、B 细胞及单核细胞中高表达。 特异抑制JAK3 的活性将在发挥免疫抑制作用同时避免产生毒副作用 2、Janus 激酶3 抑制剂 CP-690550（tasocitinib）：吡咯并嘧啶类化合物，是由辉瑞公司开发的一种新型JAK3 抑制剂 是通过高通量筛选获得了先导化合物CP-352664之后，进一步化学修饰得到的。 CP-690550 能有效、选择性地抑制JAK3，并