3药物设计学第四讲CADD理论与方法.pptVIP

* * CPK模型，显示了不同元素以及分子不同部分的相对体积。这种模型基于球形的电子云，原子之间和键之间的键连接不能直观的表示。但是与其他模型相比，CPK模型能更好地带给人们有关分子空间的第一印象。 * 范德华表面，通常也成为硬球模型，或者范围模型，它和空间填充模型相对应，是对分子表面最简单的表征。它由所有原子的范德化半径决定。在处理过程中，我们首先需要得到每个原子的范德化半径。在一个分子中，成键原子的范德化半径所构成的球将会有一部分相互渗透重叠，组合后得到的原子球表面成为范德化表面。Connolly表面和范德化表面相比，是一个平滑的表面，它是通过一个在范德化表面滚动球形探针，得到的表面就是Connolly表面。通常把水分子的半径作为一个通用的球形探针。溶剂可及表面是一类较为精确的表面，它包含了connolly表面，和范德化表面计算类似，通过一个在范德化表面滚动球形探针，探针中心运动的轨迹决定了分子的溶剂可及性表面。溶剂排斥表面与Connolly表面密切相关，从另外一个角度来定义分子表面，假设溶剂分子可以进入分子内，同时检测当溶剂环绕分子时分子看起来呈现的状态。 * * 这个给出Tryptophan的分子表面。事实上，分子的表面可以通过不同的方式表示，可以通过网状，固体状及半透明状的形式来表示。半透明状或者是网状的表示方法在表示分子表面的同时，还可以看到分子的三维结构。无论在研究分子的相互作用，反应还是性质，对分子表面的研究对非常重要。 * The protein structure contain four levels, the primary structure is the sequence, the amino acids are linked by peptide bonds. And sequence can folded into regular structures, such as a-helix, b-strand ,turn. These are the protein secondary structures, and they are stabilized by hydrogen bond. the tertiary structure is a final three-dimensional structure of a protein. the secondary structures fold into a compact structure with a hydrophobic core by hydrophobic interaction and Vdw interaction. The quaternary structure is two or more peptide chains fold into a single ,large protein by non covalent interactions. * 几十年来，量子化学发展非常迅速，刚开始只是个别的一些工作，目前已成为物理化学的主要内容之一。不仅如此，量子化学已深入到化学的各个领域，并作为一个强有力的工具广泛应用于物理学、生物学、药学、大气科学、环境科学、材料科学等诸多学科领域。可以毫不夸张地说，只要一个科学领域有从原子或分子层次进行认知的需要，量子化学都有它的用武之地。随着量子化学理论及方法的不断完善，量子化学计算软件用户界面的不断改进以及计算机性能的提高，量子化学将不再是理论化学家的专有工具，而是广大实验科学家包括药物化学家的必备工具之一。 * * 由于量子化学从头计算方法耗时，需要大的内存和磁盘空间。虽然随着计算机性能的提升，所能处理的体系越来越大，但还是远无法与计算量正比于电子数的四次方相比。因此从头算目前还只能处理相对简单的分子。为了使量子化学方法能处理更大的体系，人们尝试多种办法来减少计算量。半经验量子化学计算方法即是在这一背景下产生的。由于很多药物分子通常具有较大的分子量，而且药物分子设计中往往要对一系列的体系进行处理，因此半经验量子化学计算仍是该领域一种广泛应用的方法。 * * * * 3、Energy Minimization（能量优化） 为了确定分子低能构象，就需要求解与其对应的分子势能面上的极小值，这一过程称为能量优化（energy minimization）。 Starting geometry Easy to implement; useful for well defined structures Depends strongly on starting geometry - + * 分子力学的能量优化方法较通用，计算速度快，但在最小化中只允许体系能量下降，而不能上升，因而有着陷入局部最