化学药品中杂质控制及测定方法20100318.pptVIP

* （二）杂质定量方法 需要强调的是 ： 由原料药制备过程引入的杂质（如残留的反应原料、中间体、副反应产物等）是制剂中杂质的来源之一。如在复方的杂质控制中进行了归属，若在制剂贮藏期间未见明显增加，且这部分杂质在原料药质量标准中已有相应的控制方法，可以不在制剂质量标准中控制。 * （三）方法学验证 杂质检测方法的验证重点在于专属性和灵敏度的验证。 复方制剂杂质检查方法专属性应在单方制剂杂质检查方法专属性基础上，作进一步要求。重点考察各组杂质间、杂质与溶剂、辅料、各药物成分间的有效分离。 鉴于复方制剂杂质的复杂性，可以采用不同的方法对复方制剂中的杂质进行对比研究，以验证复方制剂中杂质已被有效检测 。 * （四）杂质限度的确定 对于已上市品种，或者说已有国家标准的品种，可参考各组分相同给药途径单方制剂的杂质限度作综合考虑，即在明确杂质归属后，杂质限度可参考相同给药途径单方制剂的杂质限度分别确定。 由于工艺或处方的不同导致与已上市相同给药途径单方制剂的杂质种类不同，或杂质含量明显高于已上市的相同给药途径单方制剂的杂质实测值，为了保证产品的安全性，应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的质控限度以内。如仍不能达到要求，则必须对此产品作再评价，考虑处方的合理性，或做必要的安全性研究 于四川海思科成都康信公司 * * * * 化学药品中杂质控制及测定方法 2010年3月 李莉 * 内容提要 一、杂质控制的方法 二、杂质对照品的使用 三、药品质量标准中杂质的命名 四、复方制剂杂质控制 * 一、杂质控制的方法 1、杂质的检测方法 2、杂质限度的确定 * 1、杂质的检测方法 一般的物理或化学方法、光谱法、生物检定法、色谱法。 检测方法需要做到专属、灵敏、准确、简捷。 由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证。 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。 * HPLC法 具有专属、灵敏、准确、简捷优点 ①峰面积归一法 —— 简便、快捷、重现（可产生较大误差）：全部出峰、完全分离、响应一致；各杂质响应因子不一定相同；杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内；仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素；在质量标准中采用有一定的局限性 ② 不加校正因子的主成分自身对照法 —— 可用于未知杂质（有一定误差） ③ 加校正因子的主成分自身对照法 —— 定量准确（已知杂质，定位） ④ 杂质对照法 —— 定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品） * 2、杂质限度的确定 完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度。 通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能的低，行得通的低。 考虑的基本因素：杂质的特性（毒性、生物活性）；安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现；药品本身的稳定性；适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（GMP控制）；检测方法的重现性。 来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。 具体国家标准参见杂质研究的技术指导原则中的规定。（报告限度、鉴定限度和质控限度） * 2、杂质限度的确定仿制药 仿制已有国家标准（仿国外的也一样）的药品：在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与在研产品进行全面的质量对比。 如果杂质谱一致根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提高标准； 如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值 ①应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度以内， ②不能达到要求，则应做必要的安全性研究。 * 杂质研究具有阶段性 杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的始终。 在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用药品是安全的。 随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。 创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡，申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定 如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限度时，应根据ICH中对原料药和制剂的杂质限度规定来判断该杂质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。 * 杂质控制的方法 重点： ①关注杂质检测方法的选择与验证。 ②注意研究过程中所有批次样品（包括各种生产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂质限度提供重要的依据。 ③确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、