药理学——5-6.β-内酰胺类抗生素精选.ppt

β-内酰胺类抗生素 天津医科大学药理教研室　李欣 分类 青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药 β-内酰胺类抗生素复方制剂 抗菌作用机制 作用于青霉素结合蛋白（ penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成→菌体失去渗透屏障→膨胀裂解； 同时借助细菌的自溶酶（ autolysins）溶解而产生抗菌作用。 PBPs PBPs是存在于细菌胞浆膜上的肽酶（如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶）。 大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关。 β-内酰胺类作为PBP底物的结构类似物，竞争性与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细胞壁的合成。 哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。 繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，而β-内酰胺类对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。 耐药机制 产生水解酶:β‐内酰胺酶使β‐内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。 与药物结合:β‐内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中， 不能达到靶位－ PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism ）。 改变PBPs: 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs 。 改变菌膜通透性: 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。 增加药物外排: 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 缺乏自溶酶 一、青霉素类 天然青霉素 青霉菌培养液中提得：X、F、G、K 半合成青霉素 --耐酸青霉素类 --耐酶青霉素类 --广谱青霉素类 --抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 --抗革兰阴性杆菌青霉素类 基本结构 青霉素G（penicillin G） 性状 －侧链为苄基。 －有机酸，常用其钾盐或钠盐。 －干燥粉末性质稳定；水溶液不稳定，临用前配制。 －剂量用U表示。青霉素G钠1667U=1mg；青霉素G钾1595U=1mg 抗菌作用:繁殖期杀菌剂 －G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等 －G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等 －G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 －G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌 －螺旋体、放线菌 －对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用 金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易产生耐药性。 抗菌作用特点 －对繁殖期细菌作用强 －对G+作用强 －对人和动物细胞毒性小 临床应用 （1）敏感菌感染的首选治疗药 --如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等； --草绿色链球菌引起的心内膜炎； --肺炎球菌所致的大叶肺炎等； --脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎； --敏感金葡菌所致疖、痈、败血症等； --淋球菌所致生殖道淋病。 （2）作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。 （3）与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。 不良反应 1. 过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克少见但最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施 2.赫氏反应：青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的数小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状。 3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结 4.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。 青霉素过敏性休克预防措施 －详细询问过敏史； －避免滥用和局部用药； －皮试：初次用、用药间隔3d以上或换批号； －现用现配； －避免饥饿时注射； －用药期间应做好急救准备（肾上腺素、氢化可的松）； －用药后观察30min，无反应方可离去。 半合成青霉素 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 抗G-杆菌青霉素 耐酸青霉素类 药物：苯氧青霉素类—青霉素V(苯氧甲青霉素) 特点： --耐酸可口服 --不耐酶 --抗菌谱与PG相似，活性较PG弱 用途： --轻度敏感菌感染 --恢复期巩固治疗 --预防感染复发。 耐酶青霉素类 甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射给药，用于耐药菌感染。 苯唑西林（新青霉素Ⅱ）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（新青霉素Ⅲ）：耐酸、耐酶、抗菌谱与PG相似但较弱。临床用于耐PG的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌无效（此类菌产生高分子量、低亲和力的PBP） 广谱青霉素类 药物：氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素)、阿