新型降胆固醇药物PCSK9抑制剂的进展讲解.docVIP

新型降胆固醇药物 PCSK9 抑制剂的研究进展 2014-06-30 15:42来源：丁香园作者：清热解毒2号 背景介绍 心血管疾病是发达国家当前的主要死因。临床上常通过测量低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（非 HDL-C）和载脂蛋白 B（apoB）的水平作为致动脉粥样硬化性脂蛋白的评估，而这些脂蛋白也是心血管疾病的独立危险因素。他汀类药物作为降低致动脉粥样硬化脂蛋白的药物已有许多年，作为降低 LDLC 的主要药物，它可以降低心血管事件的发生率。 尽管他汀是预防心血管事件最有效的治疗药物，但部分患者仍有额外的治疗需求。部分心血管疾病高危患者已接受最大剂量他汀后仍存在较高的心血管疾病风险。例如，在 PROVE-IT 研究中，强化他汀治疗患者仍有较大的心血管事件残余风险，在 2 年的研究中发生风险达 22.4%。另一类剩余生命心血管疾病风险增加则为患有遗传疾病的患者，如家族性高胆固醇血症患者 LDL-C 明显升高，超过 50% 的此类患者在服用最大剂量的最强效他汀后 LDL-C 仍未能达标。 此外，尽管他汀的一般耐受性良好，但其副作用使得部分患者难以足量服用。有些则根本难以耐受他汀治疗，有些患者由于副作用（如肌痛和横纹肌溶解）则只能接受小剂量治疗。美国国家脂质协会的一项调查发现，约 12% 的患者会中止他汀治疗，其中 62% 的患者是由于副作用的原因。 最后，Meta 分析显示，强化剂量他汀治疗会增加新发糖尿病的发生率，从而有可能进一限制最大剂量他汀的使用。考虑到上述与他汀治疗的诸多重要话题，我们需要能够安全有效地降脂且预防心血管疾病的新型治疗药物。 本文中，来自贝勒大学医学院心血管研究和心脏病学院的 Razvan T. Dadu 教授和 Christie M. Ballantyne 教授详细描述了前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶 / 可馨型 9（PCSK9）这一新型药物，在 I 期和 II 期试验中已表现出广阔的前景，并且大型的 III 期试验也正在评估对心血管疾病结局的影响。相关全文在线发表于 6 月 24 日的 Nature Review Cardiology。 1.PCSK9 基因突变的临床效应 2003 年，研究人员在一法国家族中发现了 PCSK9 的突变基因，这个基因也成为除 LDLR 和 APOB 之外第三个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因。PCSK9 cDNA 的大小为 3617bp，编码 692 个氨基酸组成的 PCSK9 蛋白。PCSK9 基因的功能获得性突变可导致常染色体显性的家族性高胆固醇血症，使得 LDL 受体水平下降，从而导致 LDL-C 水平的升高。常染色体显性的家族性高胆固醇血症与早发心血管疾病风险的增加密切相关。 令人感兴趣的是，PCSK9 基因丧失突变功能可出现低水平的血浆 LDL-C 和 apoB。多项大型流行病学研究发现，PCSK9 基因变异后出现丧失突变功能与心血管事件的发生关系越来越密切。在 ARIC 研究中，PCSK9 基因丧失突变功能可使非裔美国人（杂合子携带者降低 28%）和白人（杂合子携带者降低 15%）的 LDL-C 水平下降。这些突变同样与冠脉事件的大幅下降有关（非裔美国人 HR 0.11, 95% CI 0.02–0.81, P = 0.03；白人 HR 0.50, 95% CI 0.32–0.79, P = 0.003）。 这项研究最重要的发现是，PCSK9 基因的突变功能丧失可使非裔美国人的 LDL-C 下降 37 mg/dl（100 mg/dL = 2.6 mmol/L），并且可使冠心病的发生率下降 88%；而在白人中，LDL-C 则下降了 21mg/dl，冠心病发生率下降了 47%。 这些研究结果也得到了其它队列研究的验证，如哥本哈根心脏研究发现 PCSK9 的功能丧失可使 LDL-C 下降 11-15%，使冠心病事件的风险下降 6-64%。在另一项对津巴布韦黑人女性的研究中，PCSK9 基因突变频率为 3.7%，LDL-C 的降幅为 27%。与非裔美国人相比，津巴布韦人群中未发现 Y142X 变体。在一项个案报道中，复合杂合子 PCSK9 基因两个灭活突变患者的 LDL-C 水平为 14mg/dl。 也有研究发现，PCSK9 基因突变在降低冠心病风险方面优于他汀降低胆固醇所达到的。相比于使用药物降低 LDL-C，这种不一致性或许可以用遗传基因突变引起 LDL-C 持续终身下降来解释。另一些流行病学研究同样也发现，PCSK9 基因的无意义突变可明显降低外周动脉疾病和亚临床动脉粥样硬化（使用颈动脉内中膜厚度评估）。 因此，人类 PCSK9 基因的遗传变异使 PCSK9 成为高胆固醇血症治疗和心血管疾病预防的潜在靶标。 2.PCSK9 代谢与他