中药注射剂的过敏反应研究概述.docVIP

中药注射剂的过敏反应研究概述 关键词:中药注射剂；过敏反应； 1、中药注射剂概述 在《中药注射剂学》[1]中的定义是“以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的灭菌粉末供注入体内的制剂。中药注射剂是我国中医药特色产品，具有生物利用度高、作用迅速等特点，目前已广泛应用于心脑血管和恶性肿瘤等危重疾病的急救及感染性疾病的治疗 [2,3]。 然而，近年来，随着中药注射剂品种数量和临床使用量的大幅增长，其不良反应也频频发生，引起医药界的广泛关注。中药注射剂不良反应涉及面广，常累及多组织、多器官、多系统，其中I型过敏反应是中药注射剂主要而严重的不良反应，其发生速度快，甚至造成过敏性休克和死亡[4]。在众多中药注射剂中，葛根素、清开灵和双黄连注射剂的使用最多，其引起的过敏反应的报道也最多。 2、几种主要中药注射剂的过敏反应概况 葛根素注射液是单方中药注射剂代表品种，其有效成分为葛根素。随着葛根素注射液的广泛应用，其不良反应报道也逐渐增多[5,6]。国国家药品不良反应监测中心数据库显示，葛根素注射液的可疑不良反应主要表现为各种类型的过敏反应，包括皮疫、过敏性哮喘、全身性过敏反应(包括过敏性休克)等；此外，葛根素注射液还可引发溶血性贫血，后者被证实为II型过敏反应。葛根素可能作为抗原或半抗原[7]，进入机体后与蛋白类载体连接形成半抗原-载体复合物，从而激活机体免疫应答而引发过敏反应。 清开灵注射液为复方中药注射剂代表品种，由胆酸、珍珠母(粉)、猪去氧胆酸等多味药组成。国家药品不良反应监测中心数据库显示[8]，清幵灵注射剂严重不良反应以全身性损害、呼吸系统损害为主。全身性损害主要表现为过敏性休克、过敏样反应等，其中过敏性休克占严重不良反应表现的23%，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡。 双黄连注射剂是由黄芩、金银花和连翘三味草药制备而成，主要包括双黄连注射液和冻干粉两种剂型。双黄连注射剂的严重不良反应导致死亡的主要原因之一就是过敏性休克。黄连注射剂严重 不良反应主要表现为过敏性休克、过敏样反应、高热、寒战等,其中过敏性休克占严重病例报告总数的36%，多数患者治愈，少数患者抢救无效死亡[9]。 3、中药注射剂引起过敏反应的原因 中药注射液中存在过敏性杂质，当这些杂质进入机体, 就会诱导机体产生特异性抗体，而当机体再次接触到这类过敏性杂质时，所产生的特异性抗体就会与过敏性杂质结合，从而发生过敏反应。机体接触过敏性杂质的机会越多，产生特异性抗体的概率就越大，发生过敏反应的可能性也就越大。而患者一旦产生特异性抗体，可持续很久，甚至终生不消失。 由于在中药材中存在的一些植物蛋白，这些植物蛋白有的具有较强的抗原活性，它们一旦进入机体就会使机体致敏。中药注射液中残留的蛋白质、多糖、鞣酸蛋白等高分子杂质均是过敏性杂质。另外，中药注射液中还存在着大量的半抗原物质。鞣质是普遍存在于药用植物中的一类多酚类化学性质活泼的化合物，能与蛋白质、碱性化合物及其他大分子物质结合，甚至能与人体血浆蛋白的氨基络合成更大分子的复合物，进而引发过敏反应[10,11]。如葛根素注射液和清开灵注射液，通过BN大鼠PCA试验结果显示，葛根素蛋白偶联物和金银花蛋白提取物为可疑致敏物质。根据已有的研究结果和经验，葛根素注射液和清开灵注射液中可能的致敏物质包括有效成分及降解产物、残余蛋白质、鞣质和草酸盐、残余树脂、钾离子、重金属和农药残留物、不溶性的微粒、药物配伍后形成物等八大类[12-15]。 4、预防中药注射剂过敏反应的相关措施 通过改进现有的生产工艺，达到减少过敏原的目的。中药注射剂中残留的过敏性杂质，主要是由于其生产工艺的不完善所引入。因此，应进一步改进中药注射剂的生产工艺,尤其是在生产工艺中增加特异去除高分子过敏性杂质的工艺[16]，可以有效的减少中药注射剂中残留的过敏性杂质。 采用新的生产技术也可以有效减少中药注射剂过敏原。中药注射液中存在的蛋白质、多糖、胶体、聚合物、热原、鞣酸蛋白等大分子过敏性杂质，可以通过超滤技术被除去。目前，超滤技术已经在注射液的生产中广泛应用，其所生产的产品能引起热原反应的物质减少、急性毒性降低，能提高药物临床应用的安全性[17-19]。 同时，在中药注射剂的生产加工过程中要加强质量控制。经过分析发现，中药注射剂的生产工艺不当，会导致植物蛋白、鞣质等过敏性杂质残留，是中药注射剂临床上经常发生过敏性反应的主要原因[18,19]。因此，必须加强中药注射剂的质量控制，特别是要在其质量标准中增加过敏性杂质的检测方法。通过模拟中药注射剂的生产工艺，从中药材中提取含有高度不均一的植物蛋白等过敏性杂质的抗原混合物，免疫家兔制备特异性的抗体; 采用主动皮肤免疫试验、被动皮肤免疫试验、E