第四章新药的稳定性研究..ppt

第四章 新药的稳定性研究 稳定性的含义及目的 药物稳定性的含义：药物及其制剂的稳定性是评价它们经一定时间后质量变化的一种性质，有物理稳定性、微生物稳定性和化学稳定性三个方面。 稳定性研究的目的：考察原料药或制剂的性质在不同环境条件（温度、湿度、光线等）的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据以保证临床用药安全 第一节 稳定性研究内容 一、影响因素试验 二、加速试验 三、长期试验 四、上市后的稳定性研究 五、稳定性重点考察项目 一、影响因素试验 作用: （1）了解药物固有的稳定性； （2）为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性，生产工艺的可行性和稳定性； （3）选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件； （4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据； （5）了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选择提供依据。 一、影响因素试验 类别： 高温、高湿、光照； 冻融试验、配伍试验、低温、低湿试验； PH值、氧、等。 从不同的角度、不同的层面考察药物的稳定性。 一、影响因素试验 试验方法 原料药：置适宜的容器中（称量瓶或培养皿），摊成≤5MM的薄层，疏松原料药摊成≤10MM的薄层； 制剂 ：先采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层； 若试验结果不明确应加试2个批号的产品； 一、影响因素试验 试验方法 1.高温试验：60℃ 10天；第5、10天样； 发生显著性变化：40 ℃进行试验； 若60℃无显著变化，则不用进行40 ℃试验。 2.高湿试验： 恒湿密闭容器； 25℃、RH90%±5%、放置10天， 第5天、10天取样； 需进行吸湿增重试验； 吸湿增重5%以上：25℃、RH75%±5%； 液体制剂不进行此项试验； 恒湿条件：NaCL饱和溶液\KNO３饱和溶液 3.光照试验： 照度4500Lx±500Lx、放置10天，第5天、10天取样。 一、影响因素试验 影响因素试验其他方法： 对于易发生相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品（包括难溶性药物注射剂、软膏等）需进行低温或冻融试验； 药品在运输、贮存、或使用过程中温度变化范围在冰点以上，进行低温试验，在冰点以下进行冻融试验。 二、加速试验 在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包装中药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定性。 二、加速试验 条件：40℃±2℃、RH75% ±5%； 时间：6个月；0、1、2、3、6个月末取样检测； 如在6个月内试验不符合要求或发生显著变化，则应在30 ℃±2℃ 、RH65% ±5%同法进行6个月试验。 二、加速试验 对采用不可透过性包装的含有水性介持的制剂，如溶液剂 、注射剂的稳定性研究可不要求相对湿度； 对采用半通透性的容器包装的药物，如塑料软袋注射液、塑料瓶装滴眼液等，加速试验应在40℃±2℃、RH20%±5%的条件下进行。 二、加速试验 常用的塑料软袋因自身性质的原因，具有一定的透水透气能力，与外界进行水气交换，从而导致容器内药液体积的减少和浓度的升高，不利于临床安全合理用药。 稳定性研究中在低湿度条件下进行，以加大容器内外溶剂蒸气压的差距，考察包装阻止溶剂及其蒸气外逸的能力，从而验证包装对药品的保护能力。 对不可透过性的包装药品采用外界高湿度以加大包材内外的蒸气压差距从而验证其对水气等的隔绝能力。 二、加速试验 乳剂、软膏剂、栓剂、泡腾片等直接用30℃±2℃、RH65% ±5%的条件进行试验； 对温度敏感的药物（需在冰箱4-8℃冷藏保存）的加速试验可在25℃±2℃、RH60% ±5%的条件进行试验； 需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。 三、长期试验 长期试验是在接近上市药品规定实际贮存条件下进行，目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，更能直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。 三、长期试验 条件：25℃±2℃、RH60% ±10%（也可在常温条件下）； 取样时间：0、3、6、9、12、18第一年每3个月末一次，第二年6个月末一次，以后每年末一次； 对温度敏感药物在6℃±2℃； 对采用半通透性的容器包装的药物制剂 25℃±2℃、RH40% ±10%。 四、上市后的稳定性研究 在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一步的确认。 药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行