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第十八章 镇痛药 Analgesics 掌握吗啡的药理作用、临床应用、主要不良反应、急性中毒、禁忌症。 熟悉哌替啶的药理作用、临床应用和主要不良反应特点。 了解吗啡的来源、体内过程、成瘾的治疗，吗啡类药物的作用机制，其它镇痛药（可待因、喷他佐辛、纳洛酮、纳曲酮、美沙酮和芬太尼）的作用特点和用途。 第一节 概述 吗啡 morphine [药理作用] 一、中枢神经系统 1．镇痛 特点：强大，对各种疼痛有效，特别对慢性钝痛效好。在镇痛的同时，意识清楚，听觉、视觉及触觉等不受影响 2．镇静及欣快感 “痛而不苦” 3.镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。 4.抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢。是吗啡急性中毒致死的主要原因。 二、 兴奋平滑肌 ◇ 胃肠道：张力↑，蠕动↓，引起便秘； ◇ 胆道：收缩（Oddi氏括约肌），引起胆绞痛； ◇ 支气管：平滑肌痉挛，支气管哮喘禁用； ◇ 膀胱：括约肌张力↑，引起尿潴留； ◇子宫：抑制子宫收缩，延长产程。 三、心血管系统： ◇扩张动脉和静脉，引起体位性低血压 △ 促进组胺释放 △ 抑制血管运动中枢 ◇ 间接扩张脑血管，引起颅内高压 △ 抑制呼吸，体内CO2蓄积，脑血流量增加 镇痛机制： 吗啡特异性与阿片受体结合，模拟内源性阿片样物质，激活体内的抗痛系统，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。 临床应用 体内过程 ☆ 口服给药，首关消除，生物利用度低； ☆ 皮下或肌内注射吸收好； ☆ 可透过胎盘； ☆ 少量进入脑内 ☆ 肝脏代谢，肾脏排出少量乳汁和胆汁 (孕妇、哺乳期妇女禁用） 。 不良反应 ☆ 治疗剂量下： 恶心、呕吐、便秘、胆绞痛；眩晕、嗜睡、呼吸抑制； ☆ 耐受性及依赖性： ◇ 身体依赖性和精神依赖性  ◇ 成瘾机制 ◇ 戒断症状 ◇成瘾的治疗：停药；美沙酮和二氢埃托啡序贯交替使用 长期使用morphine等阿片类镇痛药物易产生耐受性和依赖性。 前者表现为morphine使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。其原因可能与血脑屏障中一种P-糖蛋白表达增加、使morphine更难通过血脑屏障以及孤啡肽生成的增加对抗了阿片类药物的作用有关。 后者表现为躯体依赖性（physical dependence），停药后出现戒断症状（withdrawal syndrome），甚至意识丧失，患者出现病态人格，有明显强迫性觅药行为，即出现成瘾性。 认为与神经组织对吗啡产生适应性有关。一旦停用吗啡，阿片受体既无吗啡占领，又无阿片肽（长期应用反馈抑制，内源性阿片肽减少）结合 戒断症状产生（流涕、哈欠、惊厥、BP↑、大小便失禁等）。 ☆急性中毒 中毒表现 昏迷、瞳孔针尖样、呼吸 高度抑制、血压↓、休克。 急救 人工呼吸、给氧、纳洛酮。（死因：呼吸麻痹） 禁忌症 分娩及哺乳期妇女 支气管哮喘 肺心病 颅内压升高 肝功能严重损害的病人 可待因 Codeine Codeine为morphine第3位酚羟基的甲基取代物 脂溶性高于morphine，更易进入中枢 经肝脏代谢，约10%脱甲基形成morphine而发挥镇痛作用 镇痛作用约为morphine的1/10?1/12，但镇咳作用为morphine的1/4 药理作用与morphine相似，但较弱 对呼吸中枢抑制较轻 无明显的镇静作用 临床用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳。 无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性发生率也低于morphine。 人工合成的阿片类镇痛药 哌替啶 pethidine(度冷丁dolantin、麦啶meperidine)药理作用? CNS  ◇ 镇痛（为吗啡的1/10）、镇静、欣快感、呼吸抑制（弱）、恶心呕吐，成瘾性弱于吗啡； ◇ 无明显镇咳作用 ? 平滑肌 中度提高胃肠平滑肌及括约肌张力，可引起胆绞痛，但不引起便密；可引起尿潴留；对子宫无明显影响，不延长产程；大剂量引起支气管收缩。? 心血管 作用同吗啡。 临床应用 ? 镇痛 代替吗啡用于各种剧痛（限于其成瘾性）；用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品? 麻醉前给药? 人工冬眠 ? 心源性哮喘 不良反应 ☆ 恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、呼吸抑制、体位性低血压、成瘾性、急性中毒。 ☆ 禁忌症与吗啡同。 阿法罗定 alphaprodine 又名安那度anadol 短效镇痛药，5min起效，持续2h 芬太尼 fentanyl 强于吗啡100倍