肿瘤血管生成抑制剂筛选模型的进展讲义.docx

肿瘤血管生成抑制剂筛选模型的研究进展葛 慧，张洪泉（扬州大学医药研究所药理研究室，扬州225001）[摘要] 目的：介绍肿瘤血管生成抑制剂（tumor angiogenesis inhibitor，TAl）筛选模型的研究进展。方法：查阅国内外相关文献进行分析和归纳。结果：TAI的筛选主要依赖于采用形态学检测法测定血管的生成活性。TAI筛选的程序为：体外筛选→体内筛选→应用肿瘤模型进行全面最终的评价。结论：TAI对于肿瘤治疗有重要作用，其筛选模型的研究取得突破性进展。[关键词] 血管生成抑制剂；药物筛选试验，抗肿瘤；综述[中图分类号] R 965.1 [文献标识码] A [文章编号] 1671-2838（2005）04-0381-04Advances in research on screening modelS OftUmot angiOgenesiS inhibitorsGE Hui，ZHANG Hong-Quan（Department OfPharmacology，Institute OfMedlclne and Pharmacy，Yangzhou University，Yangzhou 225001，China）[ABSTRACT] Objective：TO review advances in research on tumor angiogenesis inhibitors（TAl）． Methods：The domestic and foreign relevant literature was sunnnarized and analysed．Results：The methods fOr screening TAl were mainly deterlnining the angio-genesis activity．The morphology assay was adopted tO measure the angiogenesis activity．The procedures were screening in vitro→screening in vivo→using tumormodels tO carry out overall and final appraisal.Conclusion：TAI has important effects On cancerthera-py．The studies Ofscreening mOdels OfTAI have already got breakthrough．[KEYWORDS] angiogenesis inhibltors；drugscreeningassay，antitunior；review[Pharm Care Res，2005，5（4）：381-384]肿瘤血管生成抑制剂（tumor angiogenesis inhibi-tor，TAl）能抑制血管生成，阻止肿瘤生长和转移。TAT治疗肿瘤具有副作用小、不易产生耐药性等优点。近年来这类药物的研究已取得突破性进展，可望进入临床成为一类崭新的、有希望的抗肿瘤药物。本文就目前常用的TAI筛选模型作一简要介绍。1、肿瘤发展依赖血管生成的机制1971年Folkman在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上首次提出肿瘤生长依赖血管形成的概念：当肿瘤直径超过2mm时，直接由微环境提供的营养就不能满足其生长需要，此时肿瘤的生长依赖于新生血管运送营养物质。新血管的生成是一个多步骤的、受多因素调控的复杂过程，这一过程包括：促血管生成因子的分泌、血管内皮基底膜的降解、内皮细胞的迁移与增殖、新的血管环与基底膜的形成。目前专家认为血管生成是正性和负性调节因子共同作用的结果，已发现的正负调节因子有60余种。正性调节因子有：碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血管生成素等。它们可以直接刺激血管内皮细胞的生长，或通过促使宿主细胞释放有关生长因子来刺激血管内皮细胞的增生。血管内皮细胞受刺激后基底膜降解，内皮细胞数增多，浸润到血管周围基质，降解细胞外间质并向血管生成因子产生的方向移动，在肿瘤组织内形成新的血管。负性调节因子包括天然的和合成的两大类，宿主细胞产生的天然因子有：血管抑制素、内皮抑制素、生长抑素等。化学合成的有：基质金属蛋白酶抑制剂、黏附分子的拮抗剂、烟曲霉素及其衍生物TNP-470等。它们的功能是抑制内皮细胞的增殖、游走、基底膜的降解以及基底膜与生长因子结合等。正常情况下正负因子的调节保持动态平衡关系，一旦失衡则导致新血管的生成，此即血管形成的开关平衡假说。2、肿瘤血管生成活性的检测TAI的筛选主要依赖于