肿瘤化疗总论讲义.doc

第×章 肿瘤化疗 DNA合成前期 (G1期），DNA合成期 (S期)，DNA合成后期 (G2期)，有丝分裂期 (M期)。细胞在不同的时相中完成不同的事件：G1期为细胞分裂终止到开始合成DNA的准备阶段; S期主要合成DNA，使DNA含量增加1倍，也合成RNA和蛋白质; G2期 DNA合成完毕,细胞把双倍的DNA分配给子细胞,为有丝分裂作准备; M期染色体一分为二，细胞分裂成为两个子代细胞。分裂结束后，细胞退回到G1期，细胞周期完成。有时细胞G1期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。处于G0期的细胞可以作为储备细胞，在一定条件下可以重新增殖。 肿瘤增殖比率指增殖细胞群在肿瘤群中的百分率，增殖比率=增殖细胞数/肿瘤细胞总数×100%。肿瘤细胞群中一般只有部分处于增殖期，按指数分裂增殖,对细胞毒药物敏感。另一部分细胞处于静止期即非增殖期（G0期），对各类药物均不敏感，是肿瘤复发的根源。肿瘤细胞的增殖比率通常比其起源的正常细胞的增殖比率要高。生长迅速的肿瘤如急性白血病、绒毛膜癌等增殖比率高，对抗肿瘤药物也比较敏感，甚至可能通过化疗达到治愈。增长慢的肿瘤如实体瘤，较小，对药物敏感性低，疗效较差(如S、M期)有杀伤作用的药物称为周期特异性药物（cell cyclespecific drugs ，CCSC），主要是抗代谢药和各种植物类药，如干扰核酸合成的药物作用于S 期，长春碱类、鬼臼类主要作用于M期，CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用，时间依赖性，作用强度与剂量强度不呈线性关系，为一条渐进线，小剂量时类似于直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡（见图2）。而烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类对整个增殖周期中的细胞，甚至包括G0期细胞均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物（cellcyclenon-specific drugs， CCNSC），CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞，剂量依赖性，药物作用强度与剂量强度呈指数性（见图2）。在一个肿瘤体内，往往包含处于不同增殖周期的肿瘤细胞，为了提高抗肿瘤治疗的疗效，可以联用作用于不同增殖周期的化疗药物。化疗药物联用往往遵循以下两种规律：募集作用和同步化作用。募集作用即先用周期非特异性药物药物，大量消灭肿瘤细胞，使更多G0期细胞进入增殖期，为后续使用的细胞周期特异性药物发挥作用创造条件。同步化作用即先用细胞周期特异性药物，在杀灭处于相应敏感时相肿瘤细胞的同时，将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞将同步进入下一时相，此时如加用作用于后一时相的药物，即可较多杀死肿瘤而较少损伤正常细胞。总之，细胞周期动力学作为肿瘤化疗基础，对临床化疗方案组合具有重要的意义。 图 细胞增殖周期及药物作用示意图图Gompertzian曲线小鼠白血病细胞系L1210小鼠白血病细胞系L1210Skipper和Schabel细胞系获得一条稳定的指数曲线，提出了对数杀伤(log-kill)”(见图4)，即不管肿瘤大小，抗肿瘤药物均成比例而不是一定数量的杀灭剩余的肿瘤细胞，药物的细胞杀灭效应符合一级动力学，药物的治疗效果直接由药物的剂量、治疗的次数及重复的频率决定。若一定剂量的抗肿瘤药物可以杀伤了三个对数级别的细胞，使肿瘤细胞总数为1010的肿瘤减至107，那么同样剂量的药物可使细胞总数为105的肿瘤减至102。这一理论构成了许多现代肿瘤内科学基本概念的基础。 图3，图4 Skipper 对数细胞杀伤理论 （二）Gompertzian生长曲线 但现有资料表明，大多数人类肿瘤并不呈指数生长，“对数杀伤(log-kill)”在大部分肿瘤并不成立。人类肿瘤的生长曲线符合Gompertzian模型（见图5）。Gompertzian模型中，肿瘤的生长指数并非恒定不变，而随时间呈指数性下降，在细胞生长的初始阶段，。以后随着肿瘤体积的增大，毒性代谢物的积蓄其生长指数不断下降Norton-Simon剂量密集学说 剂量强度指疗程中单位时间内以㎎/㎡来表示。“相对剂量强度”（Relative Dose Intensity RDI）则指实际给药剂量强度与标准剂量强度之比。增加剂量强度两种方法：剂量升级、剂量密集。剂量升级是通过单纯增加药物剂量的方法以希望更大程度地杀伤肿瘤细胞。对于某些可以通过这种方法来取的更好疗效。近年来，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、自身骨髓移植（ABMT） 及/或造血干细胞移植（PBSCT）的支持下，使用高剂量强度化疗可以提高化疗疗效、增加治愈率。然而，对于多数药物尤其是细胞周期特异性药物，单纯提高剂量并不提高疗效剂量强度Norton和Simon根据人肿瘤细胞的Gompertzian曲线生长模型，结合”对数杀伤(lo