04第4章 毒作用机制课件.pptVIP

第4章 毒作用机制 1 概述 2 毒物对生物膜的损害作用 3 毒物对细胞钙稳态的影响 4 体内生物大分子氧化损伤 5 毒物与细胞大分子的共价结合 1 概述 1.1 基本概念 1.2 毒作用机制的内容 1.3 毒作用机制的意义 1.4 毒物产生毒性的可能途径 1.1 基本概念 毒物毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的浓度和持续时间。 终毒物是最终产生毒性作用的物质。 终毒物可以与内源性靶分子相互作用,使整体结构和/或功能改变,从而导致毒性作用。 终毒物可以是母体化合物或其代谢产物，也可以是内源性分子。 1.2 毒作用机制的内容 毒作用机制内容包括：毒物如何进入机体，怎样与靶分子相互作用，怎样表现其有害作用及机体对损害作用的反应等。 化学毒物不可逆地影响机体的功能和结构,主要取决于其接触途径和程度。 对有害作用的定性和定量研究是评价特定化学毒物潜在危害的基础，对了解毒性机制也较有价值。 1.3 毒作用机制的意义 掌握毒物作用机制不仅具有理论意义，且有实际意义,包括：阐明描述性毒性资料；估计毒物所致有害作用的可能性；建立预防或解毒措施；设计危害较小的药物和工业品；开发对靶生物具有高选择性毒性的农药等。 毒作用机制的阐明有赖于基础生理和生化过程包括神经传导到DNA修复的深入了解。 1.4 毒物产生毒性的可能途径 直接导致重要器官功能过荷。如过多的糖对肾功能的影响。 在靶部位直接与靶分子作用，影响组织器官功能。如河豚毒素阻滞运动神经的钠通道。 在靶部位与靶分子作用后产生连锁反应，导致组织器官功能紊乱和结构损伤。如化学毒物引起癌变等。 2 毒物对生物膜的损害作用 2.1 对生物膜组成成分的影响 2.2 对生物膜上酶活性的影响 2.3 对生物膜生物物理性质的影响 2.1 对生物膜组成成分的影响 维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、信息传递及内环境稳定是非常重要的。 化学毒物可引起膜成分的改变。如： 四氯化碳可引起细胞膜磷脂和胆固醇含量下降； 二氧化硅可与人红细胞膜的蛋白结合，使其蛋白的α-螺旋（二级结构）破坏。 2.2 对生物膜上酶活性的影响 化学毒物可影响膜上某些酶的活性而影响细胞的功能。如： 有机磷类化合物抑制突触小体和红细胞膜上的胆碱酯酶； 对硫磷还可抑制突触小体和红细胞膜上的Ca2+-ATPase和Ca2+,Mg2+- ATPase； 苯并芘可抑制红细胞膜Ca2+-ATPase和Na+,K+- ATPase； Pb2+、Cd2+可与膜酶上的巯基结合，而抑制其活性。 2.3 对生物膜生物物理性质的影响 2.3.1 对膜通透性的影响 2.3.2 对膜流动性的影响 2.3.3 对膜表面电荷的影响 2.3.1 对膜通透性的影响 膜的通透性指膜两侧物质交换的能力。 膜的通透性具有选择性，是物质逆浓差转运的基础。 化学毒物可改变膜的通透性而影响膜两侧物质的正常转运，从而影响膜的功能。如： 重金属可与膜蛋白结合而改变其结构和功能； 缬氨霉素可使膜对钾离子的通透性增加而造成细胞损伤； DDT可使神经细胞膜通透性改变而使神经兴奋性增高。 2.3.2 对膜流动性的影响 膜的流动性包括：膜脂质分子的旋转、伸缩和振荡、侧向扩散和翻转运动，膜蛋白分子的侧向扩散和旋转运动，膜整体结构的运动。 膜流动性的生理意义包括：物质运输、细胞融合、细胞识别，细胞表面受体功能的调节等。 膜流动性的改变包括量变（程度变化）和质变（如相变和分相）。 化学毒物可通过改变膜的流动性而影响其功能。如： DDT、对硫磷、重金属可使膜的流动性降低； 乙醇、溴氰菊酯、二氧化硅可使膜的流动性增高。 2.3.3 对膜表面电荷的影响 膜表面的糖脂和糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面电荷。 膜表面电荷的性质和密度影响膜表面的结构和功能。 化学毒物可通过改变膜的表面电荷而影响其结构和功能。 3 毒物对细胞钙稳态的影响 3.1 细胞内钙稳态 3.2 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 3.3 钙稳态失调的机制 3.1 细胞内钙稳态1 细胞内钙由结合钙（结构钙，储备钙）和游离钙（离子钙，功能钙）组成。 细胞钙稳态是正常胞内游离钙的浓度在细胞兴奋时上升至10-5mol/L、静息时下降至10-7~10-8mol/L的这种相对稳定的变化过程。 细胞内钙浓度的调节主要由线粒体和内质网等钙库、其次由细胞质中的缓冲系统（蛋白质、核苷酸、酸性磷脂等）来调节。 当内钙调节失灵（钙稳态紊乱）时，即可引起细胞功能损伤及坏死。 3.1 细胞内钙稳态2 钙作为第二信使在细胞功能调节中起重要作用，如神经传导、肌肉收缩、细胞分泌、细胞增殖与分化、细胞形态的变化及细胞衰老等。Ca2+作用途径有： 通过钙结合蛋白如钙调蛋白介导； 通过环磷酸腺苷介导； 通过蛋白激酶C和磷脂酶C介导； 通过钙通道介导。 3.2 细胞钙稳态的