6.2 非甾体抗炎药课件.pptVIP

6.2 非甾体抗炎药 学习的主要内容 非甾体抗炎药的作用机制 重点药物的学习（羟布宗、吲哚美辛、甲芬那酸） 非甾体抗炎药的发展 三、作用机制 四、重点药物的学习 C4带来分子酸性 酸性——抗炎作用 酸性过强——抗炎活性减弱，抗痛风活性增强 副作用：肾损害，再障，血象变化 五、重点药物的学习 六、重点药物的学习 1、芳基与杂环芳基乙酸类 构效关系 3-位羧基为必需基团，且在一定范围内酸性越强则抗炎活性越大； 2-位甲基为必需基团，产生立体排斥，使N-取代基与带有甲氧基的苯核在同侧（优势构象），加强了和受体的结合； N-为芳酰基，对位以Cl取代作用最强。 (2)吡咯乙酸衍生物（去掉吲哚中的苯环） (3)芳基乙酸前药 2、芳基与杂环芳基丙酸类 构效关系 羧基通过一个碳原子与平面的芳环相连，羧基α位引入甲基，可以限制COOH的自由旋转，由此产生的不对称中心，具有光学选择性； 六、重点药物的学习(2) 六、重点药物的学习(3) 体内代谢 内容回顾 非甾类抗炎药的作用机理 解热镇痛药 非甾类抗炎药（50年代出现） （一）结构与命名 2-(4-异丁基苯基)丙酸 （RS）-2-(4-Isobutylphenyl) propionic acid （二）发现—芳基乙酸 60年代后期，研究植物生长刺激素时。 --吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎活性。 在苯环上增加疏水基团，可使抗炎作用增强。 —4-异丁基苯乙酸首先应用于临床。 大剂量服用异丁基苯乙酸，使谷草转氨酶增高。 在ａ碳原子上引入甲基。 — 消炎作用增强 — 毒性降低 （三）合成 （四）理化性质 酸性（pKa 5.2） 鉴别反应（异羟戊酸铁盐反应） （五）吸收与代谢 体内消旋化：以消旋体给药，无效的R体在消化道吸收过程中酶作用下，可转变成活性S体。—— 两种异构体生物活性等价。 代谢迅速（主要发生在异丙基ω-1和ω-2氧化，成醇，后变成酸 ）。 所有的代谢物都失活。 （+）布洛芬 2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康 4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide 吡罗昔康—苯并噻嗪 Piroxicam （一）结构与化学名 吡罗昔康 (Piroxicam ) 舒多昔康 (Sudoxicam) 伊索昔康 （Isoxicam） 美洛昔康 （Meloxicam） 噻吩昔康 （Tenoxicam） （二）同类药物 （三）理化性质 酸性，芳杂环取代时酸性↑，﹥芳环取代 （四）体内特征 半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。 胃肠道刺激性较小,对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。 （五）制备方法 水杨酸类：阿司匹林 乙酰苯胺类：对乙酰氨基酚、扑炎痛 吡唑酮类：安乃近 水杨酸类 3,5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类 苯并噻嗪类 COX-2抑制剂 Thank you very much for your attention! * 结构特点 苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 –由于位阻 –可能更适合于抗炎药物受体的要求 （二）发现与发展 采用生物电子等排原理设计 –以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生物 较Salicylic acid类药物并无明显的优点 灭酸类药物与其他非甾体抗炎药的活性位点相同，可抑制 PG的合成，而且有共同的结构特点：含有一个与芳基相连的 酸性官能团和一个亲脂的结合部分（N-取代部分） （1）2,3,6位有取代，活性较好。 （2）2个疏水芳核非共平面。 （3）羧基以四氮唑取代，对活性影响不大。 （三）构效关系 甲灭酸、氟灭酸、甲氯灭酸、氯灭酸等。 构效关系 （四）体内代谢 （五）同类药物 吲哚美辛——芳基烷酸类 Indometacin?? 消炎痛 （一）结构和化学名 1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸 （1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid） （二）发现 5-羟色胺（Serotonin，5HT）为炎症的化学致痛物质 –Serotonin的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关 –发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，代谢物中都有吲哚结构，联想到吲哚乙酸具有抗炎作用。 对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 约300多个吲哚类衍生物中得到吲哚美辛（Indometacin） 不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢 偶然性 消炎痛的出现也并不偶