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receptor and disease 受体的研究简史可分四个阶段 1、19世纪末：受体概念 2、20世纪60年代：实体研究 3、20世纪80年代：分子生物学技术进展推进受 体研究 △ 基因克隆技术推出受体的一级结构 △ 定点致突变技术研究受体的结构和功能 ■ Goldstein 和 Brown 对 LDLR 与 FH关系的研 究揭开受体分子病理学的序幕 ■ 发现多种重要疾病，如心血管病、肿瘤、糖尿 病、免疫功能异常、神经精神疾病有受体的异常 4、近年来：受体三维结构阐明 ▲ 揭示受体与配体相互作用机制 ▲ 阐明受体的信号转导机制 第一节 受体的概念和一般特性 一、受体的概念： 是指在靶细胞中存在的能识 别、特异性结合配体（ligand)， 并引起特定生物效应的蛋白质 二、受 体 的 分 类： 1. 定 位： 膜受体；胞质内受体；核内受体 2. 配 体： 激素受体；神经递质受体；细胞因子受体 3. 功 能： 死亡受体；运货受体 三、受体与配体结合的一般特性 1. 可逆性 受体与配体的结合主要靠氢键、离子 键及范德华力等非共价键，因此两者的 结合具有可逆性 2. 可饱和性（有限数量性） 不同受体在同一细胞或同一受体在不 同细胞中的数量有很大差异，但单个靶细 胞所含的特定受体数目是有限的，一般为 103~105，因此当配体的浓度达到一定量 时，就能占据所有的受体，使配体浓度-结 合曲线呈现饱和现象 3. 高亲和力性 亲和力是受体与配体结合或难易程度的 量度，以平衡解离常数（dissociation constant, Kd）表示；量纲为“mol/L”, 即受体被结 合一半所需配体的摩尔浓度，Kd值多为 10-8 ~10-12 4. 特异性（立体选择性） 受体是蛋白质，由它的一级结构所形成 的三维结构 ，特别是受体结合部位的三维 结构决定了它能有高度选择性地、高亲力 地与一种或同一类在结构上与之互补的配 体结合 第二节 受体的分类、结构与功能 一、膜受体（细胞表面受体） 数量最多，一般为跨膜的糖蛋 白，由细胞外区、跨膜区和细胞内区 三个功能域（domain）组成，绝大多 数具有跨膜信号转导作用 1.离子通道型受体 （ionotropic receptor） 2.G蛋白耦联型受体 G蛋白耦联受体是个数量庞大的超家族，识别和转导大量配体的信息，如： （1）多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子等 （2）光感、气味和味觉的信号 （3）β肾上腺素能受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药 物、阿片制剂等多种药物 GPCR的结构与膜上信号转换过程 活化： ① 受体与配体/信号分子结合时受体被激活，发生构象变 化，继而激活Gα亚基 ② Gα亚基与GDP解离而与GTP结合并被激活 ③ GαGTP与Gβγ分开并与受体脱离 ④ 活化的GαGTP作用于效应蛋白或下游的信号转导蛋 白，实现膜上信号转换并导致一系列生 物学效应 失活： ① Gα亚基内在的GTP酶活化，将GTP水解成GDP ② GαGDP与Gβγ 重新聚合为三聚体的非活化形式 Gilman 和 Rodbell 分离、纯化AC ；克隆GPmRNA 1994年获诺贝尔生理学和医学奖 3.具有胞内酶活性型受体 包括近20种不同的受体家族，其中有多种生 长因子受体、胰岛素受体以及与其有同源性的原 癌基因产物 TyrPKR的结构与膜上信号转换过程 活化： ① 配体与受体结合后，诱导受体构象变化，发生稳定的二聚化，二聚体的受体相互交叉磷酸化，并有酪氨酸激酶的激活 ② 酪氨酸磷酸化使激酶区稳定在激活的构象，并为下游 的信号转导分子提供识别、停靠和结合的部位 ③ 信号转导蛋白进一步在膜上组装成激活的信号转导复合物通过多种底物蛋白启动多条信号转导通路，实现膜上信号转换和信号传递 失活： 被激活的受体可因与其配体的解离而钝化，回到无活 性的单体状态。 （2）丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体 （3）鸟苷酸环化酶型受体