第二章中枢神经系统药物12课件.ppt

中枢神经系统药物分类 镇静催眠药 抗癫痫药物 抗精神病药 抗忧郁药物 镇痛药物 中枢兴奋药 第一节　镇 静 催 眠 药Ｓedative-hypnotics 催眠药：引起类似正常睡眠状态的药物。 镇静药：使服用者处于安静或思睡状态。 Oxazepam 的作用 很好的催眠、镇静活性 C-3为手性中心，具旋光性 右旋体的作用 左旋体 作用靶点 选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合 与ω2、ω 3受体亚型亲和力很差 作用 具较强的镇静、催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性 。 甲基取代起效快 硫取代起效快 若R、R1为氢则无活性 应有2-5碳链取代，或有一为苯环取代 R、R1的总碳数为4-8最好 异戊巴比妥 硫喷妥钠 解离常数 脂水分配系数 体内代谢过程 ＞99%以上被解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。 R1为直链烃或芳烃：长效； 支链烃或不饱和烃：短效 在生理PH7.4的条件下药物在体内解离常数 解离度影响进入脑内药物的量 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢 由解离常数整理 巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 - 进入脑内的药量极微 - 无镇静催眠作用 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 -苯巴比妥、海索巴比妥未解离的分子分别为50%和90.91% -海索巴比妥的作用比苯巴比妥快 苯巴比妥 海索巴比妥 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 脂溶性和水溶性的相对大小 P = C0 / CW 非水相常用正辛醇 一定的脂水分配系数 - 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 - 溶于水 在体液中转运 - 溶于脂 透过细胞膜 Diazepam 1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮 7-Chloro-1，3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepine-2-one 3 标氢（定位氢或指示氢） 标氢的定义 环系中最大限度导入非累积双键后所留下的“额外氢”称为标氢，用此氢所在位次后加斜体大写 H 表示，如 ：1H、2H、3H。 1 2 3 1H -吡咯 2H -吡咯 3H -吡咯 标氢书写：如：-2H - 置于环系前，表示环上饱和元素的位置，也可指示主要功能基。 药物结构 基本骨架 标氢 地西泮 2H-1，4-苯并二氮卓 引入官能团 药物结构 基本骨架 标氢 嘧啶 1 3 5 2 4 6 苯巴比妥 1 3 5 引入官能团 1 5 3 苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核 氯氮卓是第一个用于临床的本类药物又称利眠灵 在母核上：1号位有甲基、7号位有氯、5号位有苯环 内酰胺 亚胺 氧和脒结构—不是活性的必要部分 结构简化 氯氮卓 地西泮 较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药 地西泮 地西泮 Diazepam N+ ３ ５ ２ ５ ２ ５ 3-苯-5-氯嗯呢 1 2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮 2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮 盐酸乌洛托品 硫酸二甲酯 N上甲基化 还原 氯乙酰氯 酰化 环化 1 2 3 4 5 6 7 8 9 4 5 氨基乙酸钠 ２ ２ ２ 5 5 酰胺 亚胺 2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮 水解 水解 水解 水解 可逆性水解 在胃酸作用下， 4、5位间开环，进入碱性肠道，又闭环。 在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。如：-NO2或三唑环等。 1 2 4 5 7 临床用于安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用，治疗神经官能症。 肝脏代谢 奥沙西泮 葡萄糖醛酸结合物 N-1去甲基 C-3羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出体外 体外 ３ ３ 地西泮 活性 D-奥沙西泮 L-奥沙西泮 4，5双键被饱和或并入四氢噁唑环，增加镇静和抗抑郁作用 七元亚胺内酰胺环为活性必需结构 引入吸电子基团活性增强，如氟 以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用时间 引入吸电子基团活性增强如：硝基 Triazolam 1，2位并强吸电子基团（三唑环）增加了1，2位稳定性 水解反应几乎都在4，5位上进行 结构改造增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，减少了七元环水解，增加了药物生理活性。 1 2 4 5 ７ 三唑仑催眠作用较强，为氟西泮30-40倍，硝西泮10倍 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 为新结构类型催眠药，欧美国家主要镇静催眠药 N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1，2-a]并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐 ２ ４ １