第八章 抗 生 素34课件.ppt

青霉素类的化学稳定性 头孢氨苄的合成方法 Cephalosporin C也可以通过裂解方法得到7-氨基头孢烷酸(7-ACA)，其裂解方法有二种，化学裂解法和酶水解法。化学方法比较复杂，收率低；酶法难度比较大，尽管其原理和Penicillin G裂解原理相似，但由于Cephalosporin C的侧链结构的特点，使其不易被酶所水解。 以7- 氨基头孢烷酸为原料,再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成头孢菌素。 ① ② ③ 头孢噻吩钠 头孢噻啶 中性水溶液中 头孢噻吩 吡啶 2 1 α 7 2 1 7 7 次氯酸钠 酰胺侧链 β-内酰胺环 羧基 氢化噻嗪环 乙酰氧基 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸 7-氨基头孢烷酸 沿稠和边折叠 1 2 3 4 5 6 7 8 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 抗菌谱决定性基团 影响β-内酰胺酶稳定性 对抗菌效力有影响 影响抗菌效力和药物动力学性质 7-氨基头孢烷酸 沿稠和边折叠 双键移位无活性 1 2 3 4 5 6 7 8 ①头孢菌素在酸作用下 ②头孢菌素在碱作用下 C-3羟基化合物 头孢菌素内酯环 H+ OH- 3 2 3 3 2 2 3 3 无活性 体内酶 3 Cefalotin Sodium （6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[2-（3-噻吩基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐 主要用于治疗耐金黄色葡萄糖球菌和一些革兰氏阴性杆菌所引起的败血症、呼吸道、泌尿道等感染。 Cefalexin 主要用于大肠杆菌、链球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等部位的感染。 （6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-甲酸一水合物 头孢氨苄（Cefalexin）的母核为去乙酰氧基头孢霉烷酸7-ADCA，可由Cephalosporin C或7-ACA来制备通常比较困难，工业生产上则利用来源较为广泛的PenicillinＧ为原料，通过扩环的方式来制备。 * * * * * * * 以PenicillinG为原料，在偏碱性条件下,经青霉素酰化酶进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。 氨苄西林 苯唑西林 2 5 4 1 3 1 2 ●酰氯法 ●酸酐法 ●DCC法 低温、近中性 6-APA N，N′二环己碳亚胺 缩合 ⑴在碱或β-内酰胺酶作用下 分解反应 OH- 1 7 6 5 6 5 6 5 ⑵在弱酸作用下 7 6 H+ 6 7 5 5 脱去 ⑶在强酸作用下 7 1 5 青霉胺 5 5 ⑷在胺或醇作用下 青霉酸酯 7 ⑴Penicillin 聚合反应 聚合反应 青霉素 ⑵Ampicillin氨基侧链引起聚合反应 H+ 失去H+ ⑶Amoxicillin氨基侧链引起聚合反应 H+ 失去H+ 聚合速度比氨苄西林快4.2倍 Ampicillin 6-[D-（-）-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸的三水化合物 氨苄西林主要用于对青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和流感菌等引起的感染。 Amoxicillin (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代- 4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物 阿莫西林用于革兰氏阴性菌作用强但易产生耐药性，主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染口服吸收较好。 顺时针排列方向为Ｒ构型 逆时针排列方向为Ｓ构型 5#位 2#位 6#位 头孢菌素又称先锋霉素。天然头孢菌素是从青霉菌近缘的 头孢菌属真菌中分离出含有?-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和P。头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强；头孢菌素N抗菌活性较低；而头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用。 天然头孢菌素C由D-α-氨基己二酸和7-氨基头孢烷酸（7ACA）缩合而成， 7-氨基头孢烷酸是抗菌活性基本母核。 1 2 α 3 4 5 6 D-α-氨基己二酸 7-氨基头孢烷酸 1 2 3 4 5 6 7 8 ① 7位侧链上引入亲脂性基团如：苯环 、噻吩、含氮杂环等，并在3位保留乙酰氧基（或引入杂环）。 头孢噻吩 头孢唑啉 ② 7位酰胺基的 α －位引入亲水性基团 －SO3H，－NH2，－COOH，也可同时改变3位上的取代基，用-CH3、-Cl或含氮杂环取代。 5 6 7 8 1 2 3 4 ③ 在7位侧链上引入甲氧肟取代基，同时连有一个2