分子靶向抗肿瘤药物课件.ppt

c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药 McDermott et al. J Clin Oncol, 2009 c-Met扩增 EGFR抑制 剂耐药 EGFR抑制剂敏感 Engelman et al., Science. 2007 EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增 c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药 Nature Reviews Cancer, 2011 克服EGFR耐药的治疗策略——同时靶向多条通路 联合用药及其策略 分子靶向药物十年启示—— 联合用药 分子靶向与细胞毒类药物联合用药——主导 分子靶向药物联合用药 其他（与激素、放射治疗联用等） 基于药物作用特点的联合用药 基于药物作用机制的联合用药 基于药物毒性的联合用药 基于耐药机制的联合用药 基于给药方案的联合用药 联合用药策略： 联合用药方式： 分子靶向药物联合用药 Kummar et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2010 抑制同一作用靶点 抑制通路上下游 抑制具有代偿功能的不同通路 分子靶向药物联合用药—— Regales et al., J Clin Invest. 2009 新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤 靶向同一作用靶点 分子靶向药物联合用药—— 靶向通路上下游 Li et al., Cancer Cell. 2007 不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFR T790M-L858突变的肺癌移植瘤 分子靶向药物联合用药—— 靶向具有代偿功能的不同通路 Engelman et al., Nature Medicine, 2008 细胞毒药物重要性 分子靶向药物十年启示—— 主导地位 联合用药 与预后相关的基因组改变 Shi et al. Genes Chromosomes Cancers. 2011 与预后相关的基因组改变 Shi et al. Genes Chromosomes Cancers. 2011 直肠癌的基因组改变 Shi et al. GMC Medical Genomics. 2012 Liang and Shi et al. Oncology Reports. 2013 Zhou and Shi et al. Cancer biomarkers. 2013 细胞毒 分子靶向肿瘤药物 2011 2011 Gleevec Iressa Avastin 细胞信号转导 肿瘤新生血管生成 胞外基质 细胞周期 分子靶向抗肿瘤药物主要分类 细胞凋亡 DNA损伤修复系统 泛素化-蛋白酶体系统 表观遗传修饰系统 肿瘤代谢 肿瘤疫苗 蛋白酪氨酸激酶抑制剂 丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂 PI3K-AKT-mTOR信号通路 MAPK信号通路 癌基因依赖型肿瘤 罕见肿瘤治疗 广谱型与特异型 耐药性 分子靶向抗肿瘤药物十年启示 联合用药策略 细胞毒类药物 毒副作用 个性化治疗 癌基因依赖型肿瘤(Oncogene Addiction) 分子靶向药物十年启示—— 一种肿瘤、一个基因、一个药物 乳腺癌——HER2 慢性粒细胞性白血病——BCR-ABL 恶性黑色素瘤——B-RAF 癌基因依赖型肿瘤 癌基因依赖(Oncogene Addiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象——Weinstein于2002年提出 癌基因依赖型肿瘤： Oncogene Cancer MYC Lymphoma, Leukemia RAS Pancreatic, thyroid, colon, NSCLC HER2 Breast, ovarian, NSCLS B-RAF Melanoma, thyroid, colorectal EGFR NSCLC, glioblastoma, colon, pancreas ABL CML PDGFR Glioma, GIST KIT GIST PGFR3 Myeloma ALK ALCL AURORA kinase Colon, breast RET Thyroid Osteogenic sarcoma Osteocytes -Myc -Myc 乳腺癌与HER2 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化 在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达 靶向HER2的单克隆抗体——Herceptin 靶向HER2的单克隆抗体——首个用于临床的分子靶向药物 首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转移