现代药物化学选论要点总结.doc

一:取代基在药物设计中的应用(甲基,卤素,羟基) 羟基替换氢原子可以通过下列两种方式显著影响生物活性:(1)改变物理性质所引起: 如乙醇,叔戊醇的麻醉强度差异取决于物理性质.(2)改变化学性质而引起的 :如引入OH能与靶标形成氢键. 对溶解度的影响 羟基替换氢原子可能增加水溶性而降低脂溶性,因此,在药物设计中常利用引入羟基改善化合物的水溶性. 对于配体-受体相互作用的影响 羟基即可以作为氢键的接受体,也可以作为给予体,引入羟基可能会增加衍生物与靶标的亲和力,通常可以增加活性,但有时会降低选择性.如:抗血吸虫病海蒽酮的活性比无羟基的类似物硫蒽酮高10倍. 如酪氨酸蛋白激酶抑制剂苄叉丙二腈类化合物的活性与苯环上的酚羟基数目密切相关,酚羟基作为氢键的给予体参与了酶的结合.2个或多个酚羟基比只1个或无羟基的类似物活性强10倍至数百倍.当酚羟基被甲醚化活性明显降低. 羟基化与代谢 代谢羟基化是药物自身解毒的重要机制之一.多数羟基化代谢产物无活性或低活性.如:苯巴比妥代谢成无活性的4-羟基苯巴比妥. 部分羟基化产物仍有一定的活性或高活性.如奥沙西泮为地西泮去甲基后的羟基化产物. 保泰松经代谢成羟基保泰松,抗炎活性强于原药,且毒副作用也较低. 该变药理活性 如神经兴奋剂苯丙胺代谢成4-羟基苯丙胺,后者