朊病毒分子生物学课件.ppt

朊病毒 一、朊病毒（virino）的发现 1982 年,美国的Pruisner 博士和他的同事分离纯化出一种高度感染性的特殊糖蛋白,称为抗蛋白酶蛋白( PrP) , 经实验认为羊痒病的感染因子可能是一种不含核酸的蛋白质,并取名为朊病毒蛋白。 二、朊病毒的来源 朊病毒一直存在于世界，是正常基因在129位编码缬氨酸或甲硫氨酸位置发生突变。 三、朊病毒的结构 朊病毒是由（PrP）蛋白构成，它发现于生物体，甚至是健康的人和动物体上。正常形态的蛋白质被称为PrPC,而传染的形式被称为PrPSc 这种疾病最早发现在羊身上。 斯坦利由于发现PrpSC（一普里朊）和PrPC具有相同的一级结构（氨基酸序列）而具有不同的二级和三级结构（构象），打破了以往蛋白质的一级结构决定高级结构（一条序列一种结构）的定律，而获得了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。 Prion的结构模型，左PrPc，右PrPSc? 四、人和动物朊病毒病 人阮病毒病： 1：克雅氏综合症(CJD) 克雅氏病是罕见的早老性痴呆病，其潜伏期可长达十年，发病后期人的大脑被毁损，最后昏迷死亡。在欧洲、美洲、大洋洲等各地的发病率约为百万分之一。 2：库鲁病（Ku—rmm) 库鲁病潜伏期长，自4—30年不等，起病隐匿，前驱期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，后者包括舞蹈症、肌阵挛等，在病程晚期出现进行性加重的痴呆，神经异常。 3：格斯特曼综合症(GSS) GSS大部分病例是家族性的。GSS与CJD和库鲁病类似，但不完全相同，其发病年龄为15～79 岁，平均约43 岁，较CJD（克雅氏综合症） 年龄小。疾病发展慢，病程1～11 年，平均5 年，比CJD 和库鲁病长，平均死亡年龄约为48 岁。 4：致死性家族失眠症(FFI) 一种遗传性疾病，病因为朊蛋白基因（PRNP基因）C178和C129突变，PRNP基因产物PrP^c结构不稳，易转变为PrP^SC，启动连锁反应，结果PrP在CNS尤其在丘脑大量沉积，病理表现为丘脑和CNS其他部位神经元变性、空泡形成和胶质增生．临床失眠症状突出 动物阮病毒病 1:羊瘙痒病(scrapie of sheep and goat) 2:水貂传染性脑病(transmissible mink encephalopathy,TMM) 3:鹿慢性退行性变(chronic wasting disease of deer, CWD) 4：牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy, BSE) 5：猫海绵状脑病(feline spongiform encephalopathy, FSE) 人和动物朊病毒病的共同特点： 1、潜伏期长； 2、病理学特点： （1）神经原、神经轴索、星状细胞、树枝细胞呈进行性空泡化； （2）神经胶质增生； （3）细胞外淀粉样变性蛋白沉积，形成光镜下可见的病理学特征：羊搔痒病相关纤丝，CJD表现为淀粉样蛋白斑。 五、朊病毒的复制模型 第一个模型 朊病毒复制是在protein-only heterodimer模型下建立的. 该模型是假定一个单一的PrPSc分子与一个单一的PrPC分子结合并催化其转化成PrPSc。这两个PrPSc分子,可以继续转换成PrPC。 第二个模型 这种模型是假设PrPSc只是纤维,捆绑PrPC fibril结束,把它转化成PrPSc。如果是这样的话,那么朊病毒数量会呈线性增长,形成更长的纤维。但PrPSc和传染粒子的数量都会快速增长，这一现象可在染病毒致病中观察到。这也可以解释fibril的破碎，发现其指数的增长会导致fibril 生长和fibril破碎 六、朊病毒的传播途径 朊病毒的传播途径包括：食用动物肉骨粉饲料、牛骨粉汤；医源性感染，如使用脑垂体生长激素、促性腺激素和硬脑膜移植、角膜移植、输血等。朊病毒特点是耐受蛋白酶的消化和常规消毒作用，由于它不含核酸，用常规的PCR技术还无法检测出来。朊病毒存在变异和跨种族感染，具有大量的潜在感染来源，主要为牛、羊等反刍动物，未知的潜在宿主可能很广，传播的潜在危险性不明，很难预测和推断。 朊病毒可感染多个器官，已知的主要为脑髓，但在潜伏期内除中枢神经系统外，各种组织器官均有感染，且感染多途径，除消化道外，神经系统、血液均可感染，预防难度大，人畜一旦发病，6个月至1年全部死亡，100%的死亡率。 七、朊病毒的致病机理 无论是病毒、细菌还是真菌，它们能够传染并在新宿主体内繁殖的物质基础均是核酸（DN