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【讨论】浅谈复方制剂的有关物质质量标准的建立应斑竹的邀请，开此贴跟大家讨论一下复方制剂杂质的控制以及分析方法建立的一些相关问题。本人在分析实验室做了6-7年仿制药申报，负责药物CMC方面的质量研究工作，接触了十几个项目。基本了解FDA/SFDA审评人员的一些要求和想法。此贴会结合本人的一些经验，探讨复方制剂有关物质分析的一些注意点，并且会结合产品申报以后FDA给的缺陷信，提示大家如何避免同样的问题。更希望抛砖引玉，各位版友和专家踊跃参与，共同提高。废话少说，对于有关物质的研究，最近几年国家法规的要求越来越高，可能大家也越来越重视此项研究。不过一个不可否认的事实是，我们的杂质研究水平和欧美或者印度等国家差距很大。我们的绝大部分药品企业基本处于食物链的最底端，以前经常听我们老板说他在美国的药厂工作的时候，要从其他公司买API，很多都是西班牙的，意大利的，或者印度的药厂以极其低廉的价格从国内厂家购买的粗品，然后拿回去做一到两步的提纯，再做一些法规文件，就可以以很多倍的价格卖出去。我们消耗了主要的人力，物力，牺牲了环境，结果回报只有人家的零头，可悲又可气！所以我们就要具体的看一看到底存在哪些差距。复方制剂有关物质控制的基本原则和单方一样，你就把他当作是在做两个或者三个产品，只不过是同时分析几个物质。相关的指导原则大家也应该都知道， ICH Q3A和Q3B; FDA也有相关的工业指南，跟这两个基本差不多。做杂质研究和其他大部分质量研究工作一样，首先要做的第一步就是去收集资料，包括：1． API厂家的技术资料，一般有DMF的会提供它的open part, 里面会大致列出它的工艺流程，合成路径和所有潜在的杂质。2． 药典的各论，包括USP, EP等等，看看药典有那些要求检测的杂质。3． 查阅文献，看看化合物的潜在杂质和降解产物。这一点对于制剂的杂质控制有时会提供很有用的信息。4． 国内申报仿制药最好弄到进口注册标准，看看原研厂家是怎样控制杂质的。收集完相关的资料后，下面就是分析方法的建立。杂质分析方法的建立又是一个巨大的topic，这里不细说，一个基本的原则就是你开发的方法要是可以用的并且用着比较舒服的，如果连方法开发的人自己都用的疙疙瘩瘩的，经常出问题，可想而知其他人用的会怎么样。另外很重要的一点就是测定有关物质的方法必须具有稳定性指示功能（stability indicating）,这是在FDA deficiency letter里面最常见的一条关于分析方法的缺陷。含量测定和有关物质都有稳定性指示功能的要求，因此含量测定和有关物质测定方法一般采用相同的色谱条件，只是浓度有差别。评价方法是否具有稳定性指示功能的主要依据就是stress study (破坏实验)，关于这一点，本人会在后面单独论述。杂质分析方法的建立，常见的方法有以下几种：1． 直接用杂质外标法定量这种方法最直接，精确。前提是你的杂质对照品充足而且来源可靠。2．带校正因子的外标法。一般按杂质的限度配置主成分对照品，计算各已知杂质的量时考虑校正因子即可，未知杂质校正因子按“1”算。90%的杂质分析都采用这种方法。3. 面积归一化法计算各杂质的面积百分比，这种方法如果单独作为杂质的检测方法申报，是基本不会被FDA接受的。下面谈一谈复方杂质限度标准的建立和最后结果的报道这里可以给大家举个例子供参考，比如一个复方产品含有两个活性成A和B，规格分别是10 mg/5 mg. 标准如下：Impurity RRT Limit (w/w)A related compound 1 0.13 ≤0.10%A related compound 2 0.22 ≤0.20%A related compound 3 0.45 ≤0.10%A related compound 4 1.57 ≤0.30%… … B related compound 1 0.34 ≤0.20%B related compound 2 0.78 ≤0.10%B related compound 3 0.26 ≤0.20%B related compound 4 1.14 ≤0.40%… … …Individual unknown impurity / ≤0.20%Total Impurity / ≤1.5%需要注意的地方包括：1． 制定各限度的基本原则是ICH Q3B和相关药典标准。但是最重要的依据就是你的加速和长期稳定性研究的数据。药典标准总是最低标准，满足药典标准并不代表OK。所以如果你的限度定的比稳定性结果大很多（比如限度是1.0%，测定只有0.1%），基本上肯定会被发缺陷信要求收紧。做仿制药的研究，RLD的impurity profile 也是一个重要的参考依据，需要关注。2． 所有列在质量标准中的已知杂质一般只包括降解