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新理念: 用“整体健康”来补充“精准医疗”导读：当免疫系统能够对付内忧外患时，我们就处于健康状态；当免疫系统逐渐透支时，我们处于亚健康状态；当疾病逐渐占上峰时，我们就开始有症状，是压临床状态；当疾病处于失控状态时，我们就离死亡不远了。人的一生，是疾病与免疫系统之间不断互动，抗衡的过程：当免疫系统能够对付内忧外患时，我们就处于健康状态；当免疫系统逐渐透支时，我们处于亚健康状态；当疾病逐渐占上峰时，我们就开始有症状，是压临床状态；当疾病处于失控状态时，我们就离死亡不远了。这是我最近悟到的一个比较全面的健康（疾病）观，权且叫它“整体健康” （holistic health)或“笼统健康”，它和“精准医疗”(precision medicine)相对应又有所不同，互相补充。精准医疗用的是西方比较擅长的从下到上的分析法来细分疾病，而笼统健康用的是我们东方人擅长的由上而下的归纳法来评估健康。有这样的思考，提出这个概念，也是因为我们开创性的免疫组测序工作产生了很多有趣的数据，让我们能更全面观察一个人的健康和疾病。经过近十年的努力，我们不但研发出了一整套免疫组扩增测序技术，数据分析软件，还率先提出了各种免疫组描述方法。正如经济学家对一个国家的整体经济有GDP，就业率等静态，动态的描述一样，我们对免疫组也提出了多样性指数（diversity index)，变化指数(delta index)，健康指数（wellness index), 共享指数(sharing index)，药物反应指数(response index)等一系列对免疫组的宏观描述方法。人的每一次生病，都是对免疫系统的一次挑战。和所有战争一样，每次冲突都有胜利者，失败者，也都有胜者的荣耀，败者的悲伤；有速战速决的小仗，也有长年累月的持久战；有停战协议，也有战争阴谋。肿瘤，只是各种疾病之一，也是免疫系统监控的重点。肌体细胞每天都有可以导致肿瘤的突变，和肌体每天都要碰到致病菌一样，如果我们有健全的免疫系统，带有突变的肿瘤细胞就如被病毒感染的细胞一样会被清除的。所以说，肿瘤之所以成病，前提条件就是免疫系统的失职。我们总是习惯性地说“病人死于XX病”，其实，更准确的解释应该是“致死的XX病是病人免疫系统最后失守的阵地”。因为死亡是我们一生疾病相叠加的结果，也是我们免疫系统多次应战消耗的最终结果。不能因为用三个饼填饱了肚子就把功劳都归给第三张饼。如果免疫系统透支过度，再小的疾病也能致命。死亡是我们的命，而死于什么病，是我们的运。战场上的士兵，总是重视每场战役（battle）的输赢，而运筹帷幄的将军们才会注意整个战争（war)的胜败。现代的医疗很大程度上是在一场场战斗地进行着，因此很少去注意更大的战略目标。“精准医疗”更注重一个时间点上的一个病，或者说是一场战役；而“笼统健康”则是纵观人生的病史，规划整个战争（健康）的进程。如果用“整体健康”的观点看肿瘤，我们就会认为肿瘤相关突变时刻都有发生，但是，如果免疫系统不是身经百战，不是被早年的各种感染，疫苗，自身免疫疾病，炎症等削弱了防御能力，这些突变本不是大问题。也就是说，肿瘤发生，发展都是一个慢性过程，在发病早期，尤其是免疫系统还健全的时候，肿瘤的病程应该是可以逆转的。用“整体健康”的观点看问题，会给肿瘤的诊断提出了新的难题。比如，如果不去综合考虑肌体的免疫能力，单单用检测到的突变来诊断肿瘤，那么更先进的“液态活检”技术只能导致更多的假阳性。因为越是敏感的技术，越能更早地检测到突变，可是发生在肌体免疫系统还很健全时的突变病不能代表疾病。最近韩启德院士的一个讲演中也提到了一个很值得注意的问题：尸体解剖一些死于非癌症的中年妇女，只要病理切片分析做得细一些，竟然能在40%以上的“正常”人中发现乳癌病变。这里包含两个看上去相驳的两个推论：（1）现有的诊断措施不够敏感，许多检查漏掉了早期病人；（2）没有必要把诊断搞得那么敏感，许多早期病人的癌变她们自己的免疫系统本来是可以治好的。这件事，在“精准医疗”范围里看是驳论，在“整体健康”概念里就是情理之中的事了。治疗方面也是如此。“精准医疗”会片面地认为突变是肿瘤诊治的核心。突变如果发生在某个促进细胞增生或者阻挡细胞坏死的代谢途经上，就成了靶向治疗的焦点。而突变导致的蛋白质结构变化就是免疫治疗的目标，因此认为肿瘤突变频率越高，肿瘤靶向治疗和免疫治疗的靶点就越多，也就越有效。其实，突变多，恰恰说明免疫系统整体防御能力低下，容忍了更多突变的产生。这很可能是穷兵黩武的结果，而正确的治疗策略应该是韬光养晦，扶持，恢复免疫力。Anti-PD1 类的免疫治疗实际上是在“撕毁停战协议”，如果不去调查停战协议签署以前的兵力平衡和战略部署，贸然撕毁停战协议，即使活的局部战斗的胜利，也很可能加速整个战争的失败。对抗疾病，要靠病人内部自