联珠”效应：他汀类药物副作用研究的新发现.doc

联珠”效应：他汀类药物(statins)副作用研究的新发现 他汀类药物(statins)是临床上应用很普遍的一类降脂药物，它是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA还原酶），阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low densitylipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。 他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀类药物分为天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀（pitavastatin）)，此类药物被认为是最为经典和有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。 他汀类药物除具有调节血脂作用外，在急性冠状动脉综合征患者中早期应用能够抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能。延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。 长期服用他汀类药物的患者，不得不注意其副作用的影响。随着全球第一个他汀类药物洛伐他汀获美国FDA批准（1987年）上市以来，辛伐他汀、阿伐他汀等他汀类新药不断问世。许多大型研究已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。但随着他汀类药物的广泛使用，其可能产生的弊端也渐渐浮出水面。此类药物可能出现的副作用包括以下几个方面。 1 他汀类药物的副作用 （1）引起肌病等相关疾病 他汀类药物引起肌病的常见症状是非特异性肌肉或关节痛。老年（尤其大于80岁，女性）、体型瘦小、虚弱、合并慢性肾功能不全（尤其因糖尿病引起）以及围手术期患者发生肌病的危险较高。部分老年患者在尚无肌酶升高或肌病发生时即可出现不良反应，导致生活质量下降，并可能增加跌倒所致创伤、骨折等。在一项对22名具有家族性高胆固醇血症并接受不同他汀类药物治疗的职业运动员的研究中，16人因为肌病副作用而中断治疗。在罕见情况下，肌病可以导致横纹肌溶解并导致肾衰而死亡。有一项试验报告了5例非致死性横纹肌溶解症，其中4例发生在治疗期。另一组回顾性资料提示他汀类药每治疗10万人就有4.2例横纹肌溶解症发生。因此，对于他汀类药物引起副作用必须引起高度重视，不可掉以轻心。 （2）降低胆固醇的同时，也会使Co-Q10水平下降 由于使用他汀类药物不但会抑制胆固醇合成、降低胆固醇的水平，也会降低在胆固醇生成途径中的其他一些中间产物水平，包括辅酶Q10（Co-Q10），使辅酶Q10的水平下降。而辅酶Q10对于线粒体能量的产生至关重要。美国研究者曾经报道，34例患者接受他汀类药物治疗14天后，就已经能检测出病人体内辅酶Q10的降低。他汀类药物与辅酶Q10的关系已受到专家和学者的关注，明确指出他汀类药物能阻断体内辅酶Q10的生成，会造成病人体内辅酶Q10不足，且这种现象在老年病人身上更容易发生，特别是已有心衰的病人发生“他汀类”诱发的辅酶Q10不足，会使心肌功能进一步恶化。因此，对于慢性心衰患者使用他汀类药物的利弊之争，仍然需要进行确定性试验来进一步阐明。 (3) 可能会引发精神和神经症状 胆固醇对大脑的形成及其功能至关重要，因此降低其浓度可能会引发精神和神经症状，如严重的易激惹、攻击行为、自杀冲动、任知功能障碍、记忆丧失、完全健忘、多动神经症及勃起功能障碍等。临床上出现上述症状时，应考虑可能与服用他汀类药物有关，及时停药。在多数病例中，这些症状都是可逆的，而复用时可以再发。但是对其机理在此之前并不十分清楚，“联珠”效应可能与此有关。 （4）低胆固醇是癌症的危险因素 细胞实验并未令人信服地证实他汀类药物具有致突变或基因毒性作用，在一项接受他汀类药物治疗的研究中，随访10年，患者肿瘤的发生率未见增加，这一研究结果使得人们放松了警惕。但是，另有一些研究结果却使人提心吊胆。比如，研究发现:低胆固醇是癌症的危险因素，“胆固醇降得越低越好”的提法显然不妥。而有一项研究证实，乳腺肿瘤患者服用他汀类药物后，肿瘤复发明显增加。故有肿瘤病史的患者不推荐使用他汀类药物。还有，老年人服用他汀类药物治疗后，其肿瘤死亡率也显著增加，从而抵消了他汀类药物致心血管死亡事件率下降带来的益处。 (5) 他汀类药物增加糖尿病发病风险 美国马萨诸塞大学医学院的科学家，在7年的研究时间里，分析了美国“女性健康调查”(WHI)项目中涉及的超过15万名50-70多岁的参试中老年妇女的相关数据。研究负责人马云生(音译)教授表示，研究发现绝经期妇女