药物性肝损伤的免疫学机制-第三军医大学学报.docVIP

从免疫学角度阐述药物性肝损伤的发生机制 饶跃峰*（浙江大学医学院附属第一医院，杭州 310003） 摘要：药物性肝损伤是药物研发中的最重要的安全性问题之一，也是许多上市药物撤出市场的主要原因。药物性肝损伤最初是由药物或其代谢产物的直接肝毒性作用引起的。肝实质细胞的损伤激活免疫细胞，促使其释放炎症因子或肝毒性介质，并可启动针对药物相关性抗原的免疫应答。肝脏免疫系统独特的成分和反应特性是揭示药物性肝损伤发生机制的基础，只有从细胞和分子水平上了解这些基础，才能对药物性肝损伤作出有效的预测和防治。 关键词：药物性肝损伤；肝脏免疫系统；直接肝毒性作用；Kupffer细胞；配体药物 药物性肝损伤是药物研发中的最重要的安全性问题之一，也是许多上市药物撤出市场的主要原因。据美国急性肝衰竭研究会数据显示，超过50％的急性肝衰竭是由药物引起的[1]。由于药物性肝损伤的发病的严重性和高致死率，FDA已相继宣布溴芬酸、依罗替丁、曲格列酮等上市药品撤出市场[2]。 目前药物性肝损伤的具体发生机制仍不明确，但其两个主要途径已基本确定，即直接肝毒性作用和免疫反应。在多数情况下，药物性肝损伤是由药物在生物转化过程中形成的活性代谢物引发的，这些代谢产物与细胞内大分子物质相互作用，引起蛋白功能紊乱、脂质膜过氧化、氧化应激 (ALT)水平在正常值上限的三倍以上是发生肝损伤的一个标志。有一点值得注意，ALT水平在正常