非规范市场的制剂药品注册.doc

非规范市场的制剂药品注册 　　[摘要] 越来越多的中国制药企业有意于开拓国际医药市场，开展非规范市场的药品注册，本文以南美国家的进口药品注册为例，探讨国产制剂产品在非规范市场注册过程中经常碰到的问题，结合作者的实操经验给出建议，为制药企业开展制剂的国际注册人员提供参考意见。 　　[关键词] 非规范市场；制剂；国际注册；制药企业 　　[中图分类号] R951 [文献标识码] C [文章编号] 1674-4721（2013）04（c）-0163-02 　　随着中国经济的发展，越来越多的中国制药企业走出国门。至今，中国制药企业已有多年的原料药出口历史，作为医药生产大国，许多企业致力于将制剂成品药推向国际市场，满足国内过剩的药品生产力，分享国际医药市场红利。据统计，目前我国的制剂药品主要出口于非规范市场，如非洲、南美洲国家。其原因在于这些市场的药品进口门槛较低，以中国制剂药品的质量可以满足其要求。另外，非法规市场的需求量比较大，IMS预计2014年巴西的医药市场规模将达到513亿美元，每年以10%的速度增长；据BMI预测，2014年墨西哥的医药市场规模为149亿美元，每年的增长速度超过10%。医药工业“十二五”规划指出，医药出口年均增长额要达到20%以上，改善出口结构，让“走出去”迈出实质性步伐[1]。制剂药品的出口，重要环节就是国际注册，只有取得当地医药市场的上市许可，才能有机会获利。本文就如何开展制剂药品的国际注册进行研究，为从事制剂国际注册人员提供参考意见。 　　1 非规范医药市场的制剂药品注册要求 　　非规范医药市场的进口注册法规不尽相同，本文以哥伦比亚的进口药品注册要求（质量部分）为例，阐述非规范市场的制剂药品注册的要求。目前，哥伦比亚的进口药品注册要求提供的资料主要包括：（1）原料药（API）的检测标准，及相应检测报告。（2）原料药（API） 的分析方法。（3）辅料的检测标准，及相应检测报告，对于未被USP或BP收载的辅料，则要求提供各项目的制定依据。（4）包装材料的检测标准，及相应检测报告，要求有相应的材质证明。（5）成品的检测标准，及相应检测报告。（6）成品的分析方法，及分析方法验证。（7）成品分析方法验证图谱。（8）连续生产三批的长期稳定性报告及图谱。（9）药品处方。（10）用于稳定性试验的三批产品的批记录。 　　总体而言，南美国家的药品主要参照欧美国家的药品标准，包括原辅料、包装材料、成平、稳定性研究，以及分析方法验证。在所有注册资料中，重点在于原辅料的质量标准和长期稳定性条件，要求原辅料需符合USP或BP标准，或者通过检测后，能达到USP或BP标准；还要求贮存条件为（30±2）℃/RH（65±5）%的长期稳定性资料，应确保在递交文件时，至少有12个月的稳定性数据，如不能达到该要求，则会拒绝评审。 　　2 国产制剂药品存在的不足 　　由于我国药品法规起步较晚，体制有待完善。2003年以前，制剂的注册要求简单，产品申报比较宽松，有些制药企业可能会在一年内连续获得数十个批文。在这样的环境下，国内的一些老产品资料出现诸多不足之处，开发海外医药市场时，处处碰壁，制约制剂出口。根据笔者的经验，主要的不足有以下几点： 　　2.1 缺少临床研究资料 　　对于那些有10年以上生产历史的国产仿制药，基本上没有临床资料，或者仅有一些简单的临床资料，其实验方法和结果难以被国外药监部门所认可，在药品国际注册过程中，常被要求重新进行研究，使得企业难以抉择。企业可通过专业数据库查询原研厂的临床研究文献，按照进口国的注册要求分别总结，多数非规范市场的进口国可以接受这种做法。如果进口国强制要求在当地进行临床研究，应寻找那些被多数国家认可的研究单位进行临床研究，使得临床数据能适用于多个国家的注册。 　　2.2 规格非主流，仅适用于国内人群 　　由于我国居民的体质与国外居民的差异，仿制药引入国内时，研发人员根据服用人群的特点，对原研产品的规格做适当调整，例如，米非司酮片在引入国内时，由每片200 mg调整为25 mg，十一酸睾酮注射液规格由4 mL：1000 mg调整为2 mL：250 mg。规格的不一致往往会导致国外市场不能接受国产制剂药品，无法开展注册。 　　2.3 缺少30℃长期稳定性数据 　　根据WHO的气候区域划分，中国总体属于亚热带（Ⅱ），部分地区属是热带（Ⅳ A）[2]。按照《中华人民共和国药典》（简称中国药典）2010版规定[3]，长期稳定性试验采用为（25±2）℃/RH（60±5）%，或（30±2）℃/RH（65±5）%。由于国内的制剂药品主要面向国内市场，多数药品的稳定性条件为（25±2）℃/RH（60±5）%，当企业碰到较好的国际市场时，可能会由于无法提供30℃长期稳定性数据而被拒绝参与评审