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* ①② 肾素-血管紧张素系统药理 renin-angiotensin system,RAS 23 章 Chapter twenty-three 药理教研室 赵 润 英 第一节 肾素-血管紧张素系统 血管紧张素原 AngⅠ AngⅡ AT1-R AT2-R 肾素 失活 缓激肽B2-R NO 前列环素 醛固酮 ACE ACE抑制药 非ACE依赖途径 (糜酶旁路) 血管收缩 细胞肥大 缓激肽 AT1-R 拮抗药 调节心血管生理功能和高血压、心肌肥大、心衰病理过程 ACE （血管紧张素转化酶） Ang （血管紧张素） AT1-R 血管紧张素Ⅱ受体） 舒张血管 抗血小板聚集 促细胞凋亡 + 升压 降压 心血管重构 血容量↑ 肾素 合成 释放 影响 因素 交感神经 张力 交感神经兴奋 激活球旁细胞β1-R 肾素释放↑ β-R受体阻断药 利尿药 ACE抑制药 球旁细胞 压力感受器 致密斑 机制 化学与 药物因素 细胞内cAMP 机制 肾动脉灌注压≦85mmHg， NO释放增加， 感受器激活，肾素释放↑ 远曲小管Na+低时， 致密斑激活， 肾素释放↑ AngⅡ浓度高时， 负反馈抑制肾素释放 cAMP浓度升高时，肾素分泌↑ 激活腺苷酸环化酶 抑制磷酸二酯酶 ACE抑制药减少AngⅡ， 促进肾素释放 前列环素、NO等促进肾素释放 细胞内Ca2+浓度↑， 抑制肾素释放 细胞内Ca2+ 浓度 细胞内Ca2+浓度↓， 促进肾素释放 β-R受体阻断药 磷酸二酯酶抑制药 AngⅡ、加压素、 Ca2+、导入剂 钙通道阻滞药 血管紧张素 转化酶 （ACE、激肽酶Ⅱ、含锌金属蛋白酶） 降解 AngⅠ 缓激肽 P物质 内啡肽 血浆型 血管紧张素 及其受体 AngⅠ 活性低 细胞型 血压的调节 AngⅡ AT1-R （359个氨基酸） 分布广泛 AT2-R （363个氨基酸） 激活缓激肽B2-R 部分拮抗AT1-R 心肌正性肌力作用 血管收缩 血压升高 心血管细胞肥大 调节肾血流、滤过率 舒张血管 降压 抗血小板聚集 抑制心血管细胞肥大 促细胞凋亡 第二节 血管紧张素转化酶抑制剂 简介:1981卡托普利，现17个用于治疗高血压、慢性心功不全 化学结构与分类 化学结构与 构效关系 与必需的含Zn结合位点结合→ACE活性消失 含巯基 卡托普利 活性药与前药 前体药→转化为**酸才与含Zn结合位点结合 含羧基 含磷酸基 含羧基 依那普利等 含磷酸基 福辛普利 结合牢固， 作用强、持久 体外实验需用有活性的**酸 药理作用与临床应用 药理作用 1.阻止AngⅡ生成 3.保护血管内皮细胞 5.增敏胰岛素受体 2.保存缓激肽活性 4.抗心肌缺血与心肌保护 临床应用 1. 治疗高血压 （1）轻中度：单用。+利尿药好于加量。 （2）肾血管性高血压：特别有效。 保护心脑肾，减轻心肌肥厚，逆转重构。 （3）伴心衰、糖尿病、肾病：首选药 临床应用 2. 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 （1）降低心衰患者死亡率、改善预后、延长寿命，效果好于其他，大进步。 （2）降低心肌梗死并发心衰的病死率，改善器官灌流。 3. 治疗糖尿病性肾病和其他肾病 （1）对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病性肾病：无论有无高血压，都能改善和阻止肾功能恶化。 （2）高血压、肾小球病变、间质性肾炎引起的肾功能障碍：能减轻蛋白尿。 上述肾脏保护作用是舒张肾出球小动脉的结果。但其加重肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病的肾功能损伤。 不良反应 总体不良反应轻微，耐受性好。 1.一般反应 （1）消化系统：恶心、腹泻 （2）中枢神经系统：头晕、头痛、疲倦 2.首剂低血压 卡托普利（口服吸收快、生物利用度高） 3.咳嗽 无痰干咳（被迫停药），偶有痉挛性呼吸困难。 （用色甘酸二钠吸入）。 3.高血钾 醛固酮分泌减少所致。 4.低血糖 增强对胰岛素敏感性所致。 5.加重肾功能损伤： 指肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病者。 舒张出球小动脉，降低肾灌注压所致。 6.对胎儿和乳儿的影响 7.血管神经性水肿 与缓激肽有关，用药第一个月发生，需停药。 8.味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（含巯基结构） 不良反应 常用药的特点 卡托普利 1.药理作用 （1）降压 （2）清除自由基→心肌缺血再灌注损伤的防治。 2.体内过程 餐前1h服用（受食物影响），药后1h高峰。血浆蛋白 结合率30%。t1/2为2h。40-50%原型肾排泄。 含巯基 3.临床应用 （1）高血压：单用或合用 （2）充血性心力衰竭：有效、安全，降低病死率。 （3）心肌梗死：减轻缺血再灌注损伤和其引起的心律失常， 降低病死率。 （4）糖尿病性肾病：F