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新药设计笔记 序论 药物设计（Drug design）就是药物的发现过程，其研究的内容是药物发现的中心环节----先导物的发现途径（衍生与优化）以及所涉及的理论、技术和方法。 1）药物研究的三个时期：发现阶段(Discover)、发展阶段(Develop)和设计阶段(Design) 2）发现新药的方法：经验积累 偶然发现 化学合成 天然物提取 综合筛选 代谢启迪 毒副作用的利用 作用机制研究 临床发现与老药新用 药物发现，包括药物研究和开发过程， 研究过程分4个阶段：基础研究、可行性分析、项目研究和非临床开发。 开发过程主要指临床研究阶段。 各阶段的研究都会对上阶段结果质疑而更新设计、重复试验或终止试验，因此药物发现的全过程并非一定能发现药物。 新药研究的过程一、 基础研究 二、 可行性分析 三、 项目研究 四、 总体评价五、 临床研究 新化学实体（New Chemical Entity, NCE）先导化合物（Lead Compounds）。 完成临床阶段后为“注册新药”（New Drug Application, NDA）。 5新药开发的流程 先导化合物发现及优化 随机筛选 候选化合物 临床前实验 临床实验 市场 受体（receptor）是指生物体的细胞膜上或细胞内的一种特异性的大分子结构。 包括酶、离子通道、抗原、核酸、糖类大分子、脂类等 配基（ligand）时能与受体产生特异性结合的生物活性物质，包括信息分子和药物。 Ehrlich的受体-配基作用学说是药物设计的主要原理和方法，是理解受体功能和疾病病理学的基础。 合理药物设计（rational drug design）是依据生命科学研究中所揭示的包括受体、酶、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点（target, 受体），并参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，从而发现选择性作用于靶点的新药。 1）合理药物设计分为直接设计和间接设计两种 直接药物设计：在已知靶物质三维结构的前提下，运用定向设计原理，根据靶物质的结构要求利用计算机图形学的研究，直接设计新药分子； 间接药物设计：在靶物质结构未知的情况下，利用药物分子与靶物质的互补性，探索一系列已知药物的三维结构与生物活性的定量关系，反推出靶物质的结构，从而设计新药 1）以受体为靶点的新药研究 药物与受体结合才能产生药效，同时还必需具有高度的选择性和特异性，选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效，特异性要求药物对疾病的某一种生理、生化过程有特定的作用。 孤儿受体（orphan receptor）,这类受体其编码基因与某一类受体超族成员的编码有同源性，但是目前在体内还没有发现其相应的配基。 逆向分子药理学（reverse molecular pharmacology） 2）以酶/离子通道为靶点的新药研究 3）以核酸为靶点的新药研究 将癌变基因作为药物作用靶，利用反义技术抑制癌细胞增殖。 以已知的抗肿瘤药为先导，以DNA为靶点设计出新的抗肿瘤药物 反义技术：用人工合成的或天然存在的寡核苷酸片断，以碱基互补方式结合目标基因或mRNA特定序列，从而有效的抑制或封闭靶细胞的表达，达到抑制癌细胞的增殖的目的 1）组合化学 将一些称之为构建模块的基本分子（如氨基酸、核苷酸、单糖及化学小分子）通过化学或生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量的具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。组合化学的特点： 可以在较短的时间内合成出大量的不同结构的化合物 用组合化学合成的化合物比较完全 组合化学中应用固相有机合成方法可使构建数据库的操作实现仪器化、自动化。 1）高通量自动化药物筛选技术[简称高通量筛选（high throghpt screening） 3 反义药物的研究与开发 基因表达的调节一般是通过蛋白-核酸相互作用来实现的，也可通过核酸-核酸之间的相互作用。互补的核酸可抑制翻译，进而抑制蛋白质的合成，这就是反义方法。反义作用包括专一性和非专一性两种情况。 1）新药设计包括 类型演化 通过新的先导化合物（lead compound,or pattern compound）的寻求和发掘, 对各种模型化合物的结构刨析，确定显效化学结构或药效基团模型（pharmacophore model）基本结构，进而获得全新结构的化合物。 结构优化 设计先导物的同系物或类似物（又叫系列设计）。 类型演化为系列设计开辟新的设计条件和领域，系列设计则是类型演化的继续和发展，两者相辅相成 1）系列设计是基于药物的定量构效关系研究，主要包括: 1 合成对象选择 2 合成 3 拟定将要测定的生物活性指标 4 化学结构因