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第十章 药物合成控制方法与策略 练习 指出下列反应到选择性类别： 练习 指出下列反应到选择性类别： 双烯体的立体结构也保留到产物当中。例如： 10.1.3.2 Diels-Alder反应的立体选择性 Diels-Alder反应中，顺式亲双烯体给出顺式产物，反式的亲双烯体给出反式产物。 10.1.3.3 2＋2环加成反应的立体选择性 2＋2光环加成反应与Diels-Alder反应一样，两个反应物的立体化学通常重现于产物中（详见于第4章）。下面仅举一例说明： 10.1.3.4 烯烃顺反异构体在加成反应中的立体选择性 链状或环状烯烃在各类加成反应中因加成反应的历程不同而呈现不同的立体选择性和立体专一性。 具有顺反异构的烯烃反应物在上述立体选择性加成反应呈现其立体专一性，一般说来，在顺式立体选择性加成反应中，它们呈现“顺赤反苏”的立体专一性；在反式立体选择性加成反应中，它们呈现“顺苏反赤”的立体专一性。 烯烃在催化氢化反应、与OsO4或冷稀KMnO4的邻二羟基化反应及硼氢化－氧化反应中呈现顺式加成的立体选择性； 烯烃在与Br2、I2、HOBr、HOI、ICl、IBr、BrCld 亲电加成反应、与过氧酸的氧化－水解反应中呈现反式加成的立体选择性。 ? 反式加成规律： “顺苏反赤” 顺式加成规律： “顺赤反苏” 化学 区域 立体 区域 区域，化学 区域，化学 ? ? 10.2.1 活化导向基 由于引入导向基，分子中的某一部位比其他部位更容易发生反应，即此时导向基所起的作用是活化和定位导向双重作用。 10.2 导向基的应用 对一些无法进行直接选择的官能团，常常在反应前引入某种控制基团来促使选择性反应的进行，待反应结束后再将它除去，这种预先引入的控制基团叫做导向基，它的作用是用来引导反应按需要、有选择地进行，它包括活化基、钝化基、阻断基、保护基等。一个好的导向基应该既容易接上去又容易去掉。这种控制因素的引入，一旦达到目的后又要除去，即在整个合成过程中增加了“引入”和“除去”两个步骤，从这个意义上讲，运用导向基的“效率”较差。因此，这种控制因素是不得已才使用的一种方法。 例1：1,3,5-三溴苯的合成。 分析：要想在苯环上直接溴代是不能获得目标分子的，因为当一个溴原子取代后，第二个溴原子不能进入它的间位；而且溴原子是钝化苯环的取代基，当第一个溴取代后，第二、三个溴的取代就变得较难。此时应考虑使用活化导向基。 合成： 合成： 例2：化合物 的合成。 分析：目标分子是一个甲基酮，可以考虑用丙酮为原料来合成。但若选用乙酰乙酸乙酯为原料效果会更好，因为相对于丙酮而言，乙酰乙酸乙酯本身就带一个活化导向基——酯基，能使反应定向进行，而且乙酰乙酸乙酯又非常易于制得。. 合成： 10.2.2 钝化导向基 与活化导向基正好相反，钝化导向基起钝化官能团的作用，使反应停留在某一阶段。 例： 对溴苯胺的合成。 分析：如果用苯胺直接溴代，将会有邻、对位的多溴代产物生成。因此，需要先将强定位基氨基钝化，同时又不能改变其定位作用。此时如果把氨基（－NH2）转变成乙酰氨基（－NHCOCH3），再进行溴代，即可获得目标分子。这是因为－NHCOCH3是一个比－NH2活性低的邻对位定位基，此时溴代主要产物是对溴乙酰苯胺。最后水解除去乙酰基。 10.2.3 阻断基 阻断基（blocking group）也是一种导向基它的引入可以使反应物分子中某一可能优先反应的活性部位被封闭，目的是让分子中其他活性较低的部位发生反应并能顺利引入所需要的基团，等目的达到后再除去阻断基。常用的阻断基有－SO3H、－COOH、－C(CH3)3，－X等，它们是通过封闭某些特定位置来起导向作用的。 例1：邻硝基苯胺的合成分析：氨基是强活化苯环的邻对位定位基，要想获得邻位取代的硝基苯胺须考虑将对位封闭，当邻位硝化以后再除去对位的阻断基。通常选用—SO3H作为阻断基。 评价：此合成路线使用了钝化导向和阻断导向双重控制手段。 例2：试设计2,6-二氯苯酚的合成路线 分析：与上例同样的原因，本题也须使用阻断基，因为芳环上的傅-克反应是可逆的，在此选用叔丁基作为阻断基。 合成： 例 3：试合成4－溴-1,3-苯二酚。 分析：合成此目标分子的起始原料应为间苯二酚，因羟基属于强活化的邻对位定位基，若直接溴代将会生成多元溴代产物。利用酚易羧化，羟基芳香酸的羧基在羟基邻、对位容易脱羧的特性，可选用－COOH作为阻断基，暂时封闭羟基的一个活泼的邻位（或对位），此阻断基也可视为是一钝化导向基，