晚期非小细胞肺癌egfr-tki失败后治疗策略.doc

标签：近年来，涉及表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI，吉非替尼和厄洛替尼）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的各类研究层见叠出，证据亦越来越多。各类指南推荐的TKI治疗范围涵盖了晚期NSCLC的二、三线治疗，一线治疗甚至维持治疗，由此推断极大比例的晚期NSCLC患者在其治疗过程中的某个阶段必然会接受EGFR-TKI治疗。但是，无论近期疗效如何，最终患者都会不可避免地出现对TKI的耐药或TKI失败，那么，后续治疗该如何进行？郑州大学一附院肿瘤科贾永旭 迄今为止，这方面仍无高级别的、可信的临床研究证据支持。但面对越来越多TKI治疗失败后仍需治疗或仍有强烈治疗意愿的患者，虽无指南推荐，医者并不可心安理得、袖手旁观。几年的探索和实践已有不少文献，虽然证据级别不高，但经验可贵，值得借鉴。另外基于基础研究的深入，EGFR-TKI药物耐药的分子机制逐渐清晰，越来越多的针对肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐进入临床。所以，目前情况下TKI治疗失败后的选择可分两个层面考虑：⑴ 根据TKI的治疗阶段选择后续治疗。⑵ 根据TKI治疗失败的分子机制选择后续治疗。 1 根据TKI的治疗阶段选择后续治疗 1.1 一线EGFR-TKI失败后治疗 对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，NCCN指南推荐EGFR-TKI可作为其一线治疗选择方案之一。在这类患者一线TKI治疗失败或出现获得性耐药后，如何选择其二线治疗目前尚无高级别的循证医学证据供参考。专家组认为一线厄罗替尼治疗进展后可选择含铂的两药联合方案（2B类推荐）。Wu等回顾性分析了台湾第三医疗中心195例吉非替尼一线治疗失败后的中晚期NSCLC患者其后续治疗及预后，结果显示：二线接受铂类为基础或含紫杉醇方案的患者疗效较好；61例EGFR基因突变阳性患者接受吉西他滨联合铂类化疗后生存优于接受厄洛替尼[ 1]。所以当患者一线靶向治疗失败后如体能状态（PS）评分为0-2分，则含铂方案较其他治疗（包括更换另一种TKI）患者获益更大。鉴于上述指南推荐和文献结果，一线TKI失败后以铂类联合吉西他滨或紫杉类优先考虑。 1.2 二线EGFR-TKI失败后的治疗 晚期NSCLC患者在一线化疗失败后，NCCN指南明确推荐其二、三线治疗可选择EGFR-TKI，而这类患者在二、三线治疗失败后的后续治疗，NCCN指南仅推荐要根据患者的一般情况选择不同的治疗策略。如果患者PS评分为0-2分，可给予试验性治疗或最佳支持治疗；如果患者PS评分为3-4分，则仅给予最佳支持治疗。对于这部分EGFR-TKI失败或耐药比例最高的患者群，其后续治疗也是目前最为活跃探索和研究的目标人群。 二线EGFR-TKI治疗失败后如何选择后续治疗，目前尚无级别较高的临床研究证据，大多为经验性治疗。上海胸科医院对32例二/三线TKI治疗失败的晚期NSCLC患者后续化疗（三代化疗药物单药、培美曲噻或含铂两药联合方案）分析结果显示：部分缓解15.6%，疾病控制53.1%，既往TKI治疗时间＞6个月或PS评分0-1的患者其化疗效果及PFS较其他患者更好。韩国三星医学中心110例晚期NSCLC患者三/四线接受培美曲噻单药方案化疗的疗效及安全性分析结果显示：16.3%的患者疗效评价为PR，疾病控制 53.6%，PFS 3.2个月，男性是唯一PFS相关的负性预测因素。OS 11.6个月，体力状态评分差及吸烟是OS相关的负性预测因素[2]。上述两项回顾性分析结果提示：二线TKI失败后PS评分为0-2分的晚期NSCLC患者，依据其一线化疗方案的疗效和毒副反应，可考虑三线给予多西他赛、培美曲噻或含铂双药化疗，尤其对于EGFR-TKI治疗时间＞6个月的患者更适。 1.3 三线TKI失败后治疗 与二线TKI治疗失败的晚期NSCLC患者相比，三线TKI治疗失败的患者已经过多重治疗，历经数次病情进展，PS评分下降；不仅病情复杂，患者个体之间的治疗意愿相差也较大；并且患者接受的既往治疗多样，导致后续可供其 选择的药物和技术面临山穷水尽的尴尬困境。可见，上述诸多影响因素和不利条件给此类患者后续治疗的标准化和规范化带来了更多的挑战和不确定性。反之，这种复杂的情况也给了我们更多思考、尝试和实践机会。 1.3.1 继续原TKI治疗 近年来有EGFR-TKI治疗失败后继续原TKI治疗结果的报道，但仅限于选择部分人群，尚缺乏大规模的临床研究结果来验证其有效性。Yano等报道了3例不吸烟的肺腺癌患者吉非替尼失败至少7个月后再次给予吉非替尼治疗的结果。这3例患者首次TKI治疗时间均超过12个月，其中2例患者再次用药后肿瘤得到控制且维持时间＞7个月，另1例患者4个月后因出现恶性胸腔积液再次失败。由此作者提出