特发性膜性肾病的诊治进展教案.doc

特发性膜性肾病的诊治进展 为了响应xiaospring版主的号召，刚好最近做了一些膜性肾病方面的功课，主要是参考了王海燕的《肾脏病学》和黎磊石院士主编的《中国肾脏病学》，以及近30年的参考文献，在这里和大家讨论一下，主要是关于特发性模型肾病方面的内容。对我个人而言，并没有太多关于IMN的临床经验，因此希望在讨论中和给位站友擦出火花，书本上说的和实际做的肯定还是有区别的^_^，尤其目前的证据基本上是国外的。 一、概述 膜性肾病(membranous nephropathy，MN）是导致成人肾病综合征最常见的原因之一。据国外文献报道，白种人中膜性肾病约占原发性肾病综合征的30%～40%，但近年来有下降趋势。儿童膜性肾病相对少见，乙肝病毒感染是导致儿童膜性肾病的最常见病因（68%）。膜性肾病的发病高峰年龄为40～50岁，男女比例约为2：1。据国内北京及南京的资料显示，国内膜性肾病发病率较低，约占原发性肾小球疾病的9.9%～13.5%，居IgA肾病、系膜增生性肾小球肾炎之后，列第三位。膜性肾病是肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。膜性肾病主要表现为蛋白尿，约60～80%患者表现为肾病综合征。根据病因不同分为特发性、继发性及家族性。特发性膜性肾病临床进展缓慢，部分患者可以自发缓解，而约30%～40%患者最终发展至终末期肾脏疾病或死亡，将在本章重点进行讨论。 二、病因及发病机制 膜性肾病是一个病理学诊断，根据其病因可分为特发性、继发性及家族性三大类。根据国外的流行病学资料表明原因未明的特发性膜性肾病居多，约占三分之二；继发性膜性肾病约占三分之一，包括自身免疫性疾病、感染、肿瘤及药物等致病因素；而目前有较少的家族聚集的膜性肾病报道，尚未明确致病基因。但随着检查手段的日益丰富及完善，继发性膜性肾病的比例有逐渐增加的趋势。2008年南京地区分析了390例膜性肾病的患者，发现继发性膜性肾病占68%，其主要病因依次是系统性红斑狼疮（62%）、乙型病毒性肝炎（17%）及肿瘤（4.5%）。在本章中若非特别指出，仅指特发性膜性肾病。 个人浅见：由于中国是乙肝大国，因此乙肝肾（膜性肾病）的比例肯定高于国外。但国内对乙肝肾的诊断存在明显的缺陷，特别是肾组织乙肝标记物的检测存在问题（假阳性和假阴性普遍存在），因此乙肝肾的诊断和治疗并没有太多的临床证据及经验）。乙肝肾和乙肝合并PNS的治疗应该值得关注。 早在50年前，Heymann利用肾组织匀浆制作出膜性肾病动物模型开启了膜性肾病发病机制的研究。通过对Heymann肾病模型靶抗原成分（megalin）的阐明，原位免疫复合物形成机制的提出及补体形成膜攻击复合物C5b-9在局部致组织损伤作用的研究，在动物模型上对膜性肾病的发病机制作出了较为完成的阐述。近期通过在人体上发现中性内肽酶（NEP）抗体，首次在人类膜性肾病患者中证实构成膜性肾病的原位免疫复合物是足细胞足突膜的固有成分与相应抗体在原位结合[9]。特别是2009年Laurence等在膜性肾病的发病机制研究中取得了突破性进展，首次发现存在于正常足细胞表面的膜性肾病的靶抗原-M型磷脂酶A2受体（PLA2R），并在膜性肾病患者血循环中检测到抗PLA2R自身抗体，其检出率高达70%。毫无疑问， PLA2R自身抗体的发现及检测对膜性肾病的诊断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。 （一）、上皮侧免疫复合物形成机制 1956年Mellors和Ortega首次报道了通过免疫荧光及电镜在膜性肾病中发现免疫复合物出现在肾小球基底膜上皮细胞下。1959年Heymann等用近端肾小管刷状缘的组织成分免疫大鼠建立了近似人类膜性肾病病理表现的Heymann肾病模型，通过诱发大鼠体内产生针对足细胞膜蛋白megalin的自身抗体，复制出典型的肾小球膜性病变，被广泛用于关于膜性肾病发病机制的研究。但在其后的研究中并未在人类肾小球足细胞中发现megalin的存在，因此在相当长的时间内，人类膜性肾病是否存在相同的机制一直没有定论。 2002年Ronco等对新生儿膜性肾病的3个家系研究中发现其致病抗原是位于足细胞足突膜和肾小管刷状缘上的中性内肽酶（NEP），新生儿膜性肾病的发生，是由于患儿体内存在抗-NEP自身抗体。其产生的根源是患儿母亲由于携带相关突变基因导致体内缺乏NEP，如果该母亲孕育了一个健康正常的胎儿，在妊娠过程中，母亲将产生针对胎儿的抗-NEP抗体，并通过胎盘进入胎儿体内。抗-NEP抗体与胎儿足细胞上的NEP抗原发生反应，在上皮侧形成免疫复合物，从而导致新生儿膜性肾病。这是首次在人类膜性肾病患者中得到