2011影麻班第十章遗传药理学.pptVIP

遗传药理学(Pharmacogenetics) 又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，通过研究影响遗传性药物反应的基因差异(多态性), 指导个体化药物治疗。 主要研究遗传药理学研究通常着力于编码药物代谢酶,药物靶点, 受体, 转运体基因的多态性与药物效应及安全性之间的关系。 遗传药理学的发展史 1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。 1959年Friedrich Vogel首先应用“遗传药理学”一词。 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速 细胞色素P450酶的分离纯化，其基因多态性的深入研究。 单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础。 20世纪90年代人类基因组计划（HGP）的实施。 遗传药理学的研究范围 遗传变异对药物反应的影响； 基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响； 对药物有无遗传性异常反应的预测； 药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础； 遗传病的药物和基因治疗 遗传药理学的研究方法 遗传多态性，同一群体的不同个体或同一物种的不同群体存在不同基因型的现象。 等位基因(allele)，位于一对同源染色体的相同位置上，控制着相对性状（即同一种性状的不同表现类型）的不同的基因，通过基因突变可使一个基因变成它的等位基因。 遗传变异在药物作用中的作用环节 遗传变异在药物作用中的作用环节 药物代谢酶遗传变异及其对药物代谢的影响 药物代谢酶的基因变异 酶蛋白功能改变 药物体内清除率改变 药物浓度不同。 药物代谢酶遗传变异对药物代谢的影响 药物代谢酶多态性 参与药物代谢的酶类 细胞色素P450(CYP450)酶 N-乙酰基转移酶(NAT) 乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 甲基转移酶 细胞色素P450(CYP450)酶 P450具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一。 是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系。 在人类有功能意义的同工酶有约50种。其中有三种酶系作用最强：P450 1，2和3系，即CYP1，CYP2和 CYP3系。 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD) 为一性联酶，编码基因位于X染色体长臂，表现多态性。 G6PD缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常，细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度，引起红细胞崩解,导致溶血。 G6PD缺乏者应避免使用药物(磺胺），也要避免氧化药物，食用新鲜蚕豆和接触其花粉。 6-巯基嘌呤(6-MP)是抗白血病药物，硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)是使其灭活的药物代谢酶。 TPMT(硫嘌呤甲基转移酶)活性表现出遗传多态性，给予 TPMT 遗传性缺乏的白血病患者使用标准剂量的6-MP会出现严重甚至致命的血液系统毒性。 TPMT缺陷的白血病患者 无TPMT缺陷的白血病患者 无活性的6- MeMP 减少 (甲基巯嘌呤) 有活性的6- TGNs (硫鸟嘌呤核苷酸) 增多 毒性反应 65.2％，骨髓抑制 10% 6-巯基嘌呤的剂量 标准剂量的1/10～1/15， 标准剂量 甚至停用 药物转运蛋白 肿瘤患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性？ P-糖蛋白由多药耐药基因MDRI编码。 P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP 依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。 现在普遍认为，肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是原因。 药物靶标和受体 不同的种族、个体对β肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异？ 受体基因多态性是指人群中一定数量（1%）的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变。受体和其他靶蛋白的遗传多态性在也影响了机体对特定药物的反应性。 受体的基因多态性 受体基因突变，受体数量的变化