吉非替尼消费品疗肺腺癌疗效预测的分子生物学研究.docVIP

大连医科大学 硕士学位论文 吉非替尼消费品疗肺腺癌疗效预测的分子生物学研究 姓名：吕平 申请学位级别：硕士 专业：肿瘤学 指导教师：周涛 201006  硕士生姓名： 指导教师： 涛 专业名称： 肿瘤学 找到适合吉非替尼治疗的最佳适应人群，以便发挥吉非替尼的最大疗效 和更好的利用卫生资源，减轻患者的负担有积极的临床意义。本实验试 图从分子生物学水平找到吉非替尼疗效预测的生物学标记物，如?? ?????? ??? 方法：将符合研究条件的?例肺腺癌患者的手术或活检病理蜡块做 成??厚的切片，采用??苯硬庑蚣际跫觳釫??庀宰? 的突变情况，采用免疫组化的方法检测??的表达情况。按照实体瘤 疗效评价标准????曜?对服用吉非替尼的患者的近期疗效进行评 ?????珻?、部分缓解???? ??⑽榷????????琒?和进展??????????琍?。并 ??????，??。 结果：??咀???颊咧蠩??槐涞挠????．??，其中 ?外显子突变????庀宰油槐?例。分析显示，??突变与患者 的临床特征中的性别??．??显著相关，而与年龄??．??、病理 分期不相关??．??。 ?ィ?秸卟钜煊邢灾??????。??突变的患  ???％????例???，???例???％?????例 ??咀???颊咧校?7翘婺岬挠行?饰???％，疾病控制率为 达水平，差异有显著性??．? ?。 ??．??琍?．??。 ??  ??????? ?：???? ?????甆?—????? ?％????????? ? ????．??????????．??????? ? ????? ?????????，?? ??． ?????? ? ???瑃? ?? ?? ???甌?? ????? ??? ????? ??．??． ?甌????? ???瑃?????? ???? ?％? ??? ????? ????????．??琍?．??． ????，?????????? ?????????????  ??????? ????甌?? ????? ?甌? ????? ?? ???? ?．??? ????? ???瑃? ?????：?甌? ? ? ?? ???? ?? ????．?? ??? ?甌? ????? ??：?? ???????? ??? ????? ??????????  肿瘤靶向药物显示了一些疗效。其中以表皮生长因子受体????? ??????????，???0械愕腅??野彼峒っ敢种萍??? ％。临床因素回顾性研究显示不吸烟者、亚洲人、女性、支气管肺泡癌 ??是一种蛋白酪氨酸激酶受体，它含有一个胞外配体结合结构 域，一个跨膜结构域和一个具有酪氨酸激酶活性的胞浆结构域。其胞外 部分与??騎?·??????????????荆?;??ひ蜃油?等结合 制至少包括基因拷贝数的增加，蛋白的过度表达，基因突变导致肿瘤的 产生【”。  ???槐渖偌??庀宰? ? 包括点突变、插入突变、碱基置换突变，包括????? 均为野生型，首次揭示??基因突变与药物的疗效有关，同时发现带有 ??与??蚱渚赫?砸种萍恋南嗷プ饔谩Ｐ斫?鞯热硕??个口服吉 展时间?蚾?总生存期?槐湫捅纫吧?兔飨匝映ぃ?直鹞??鲈拢?个 月??．???琹??个月：????????【¨。这些发现也相继被 ??芯恐薪???齆??患者的??突变，发现在不吸烟患 腺癌中的突变率为?．?ィ?闻菹赴?┪???％，远高于其他组织类型 突变对吉非替尼有更好的有效率。 ????基因拷贝数扩增  较长的??蚈???敲挥型臣蒲б庖濉???取緇 ????基因第?诤?忧鳦?甋?重复序列的多态性 临床实验表明，携带短?重复序列患者的客观有效率和临床获益率均明 ????基因突变的耐药机制 并不是所有的??突变都会导致吉非替尼的敏感性增加，对吉非替 与较差的??无进展生存期?泄兀桓?嗟幕颊呶轙??突变却对吉非 ???。 ??蛋白表达 ?  ???? ??? 的治疗效果有关，但进一步的统计分析表明与未发现??蛋白高表达的 ???突变 ?????? ??????????，人类表皮生长因子 聚体，激活??的酪氨酸激酶区域的自身磷酸化，从而激活下游信号 通路，促进肿瘤细胞的生长、增殖。这种异源二聚体与??同源二聚 体相比有更高的稳定性、再利用率和信号传导能力。??取緇?对?名可 ???突变通常是?外显子发生删除或复制，多发生在不吸烟和肺腺 ? 酶???有高度的同源性，又名??蛋白激酶?，是体内癌细胞生存通 纽位置，在细胞的存活机制和介导肿瘤发生的信号转导中有重要作用。 ????????姿崦负拖赴?羌苷帕Φ鞍淄?次?等均可经??的信  疫组化方法对?名患者进行?瓵?检测，用直接测序的方法检测