冰毒对肾功能的影响.doc

冰毒对肾功能的影响 甲基苯丙胺（methamphetamine, MA）, 俗称“冰毒”，属于苯丙胺类兴奋剂（amphetamine-type stimulants, ATS），是目前国内外常见的新型毒品之一。近年来，我国新型毒品的滥用人群滥用地区不断扩，新型毒品具有较强的隐蔽性，不易被察觉，其潜在的危害性较传统毒品（海洛因等）更大[1]。 报道指出海洛因等传统毒品的滥用不仅可以使人产生身体依赖性、精神依赖性，并可以导致身体机能的损害，比如肝功能的异常[3]。同时，也有研究发现海洛因可以作为抗原抗体复合物损伤肾脏[2]，表现为以小球病变为主各种肾脏病理改变[3-5]，但吸食海洛因者的血肌酐及尿素氮水平仍在正常范围[3]。 所谓 “新型毒品”是相对海洛因等传统毒品而言，是经人工化学合成的精神类毒品，主要有甲基苯丙胺（MA冰毒）、亚甲二氧甲基苯丙胺（摇头丸）、麻古、氯胺酮（K粉）等。中小剂量MA吸毒者会感到精力旺盛、亢奋、过度警觉和欣快感[6]，而大剂量吸毒会导致急性中毒，通常表现为不安、头昏、震颤、腱反射亢进、话多、易激惹、烦躁、偏执性幻觉或惊恐状态[7]。MA主要通过口服、鼻吸用管对准鼻孔，通过鼻粘膜将毒品吸入、烫吸将放在铝箔纸上或金属匙上，下面用火加热，毒品升华为烟雾，吸毒者用力吸吮等途径进入体内，分布至人体各个组织器官，以肺、肝、脑、肾多，如肝脏（23%）、肺（22%）、脑（10%），肾脏（7%）的聚集[8, 9]。 MA可以引起急性呼吸窘迫综合征[10]肝损伤[11]缺血性结肠炎[12]麻痹性肠梗阻[13][14]、不稳定型心绞痛急性心肌梗死[15-17]认知功能损害[18]，甚至因急性肾衰竭而死亡[19]。有报道1例因静脉注射MA急性肾衰的患者，肾活检发现除有肾小管中毒性损害外，还存在系膜增生性肾小球肾炎[20]。慢性中毒者较急性中毒者更多见Bingham C等[21]指出MA可以引起坏死性肾血管病变，导致慢性肾衰竭MA有潜在的肾脏损害。目前大样本的研究MA对的影响NF-κB信号通路刺激中枢神经系统中小胶质细胞中的艾滋病病毒基因的表达，HIV阳性的甲基安非他命使用者，其神经退行性疾病发生概率更高[22]。经甲基安非他命处理的恒河猴，其神经元特异性Na(+)/K(+)-ATPase alpha 1 isoform 3 (ATP1A3)表达上调。并指出，ATP1A3激活涉及细胞外调节激酶（ERK）通路[23]。神经系统损害，,星形胶质细胞增生，在神经元和星形细胞存活中，Wnt/β-catenin信号通路发挥重要调控作用，而甲基苯丙胺(Meth)的滥用可以下调Wnt/β-catenin信号活性[24]。通过体外培养U937巨噬细胞，研究发现，经MA单独处理后，肿瘤坏死因子-α水平显着增加；经MA和LPS共同处理后，肿瘤坏死因子-α，IL-1β和I趋化因子L-8水平显着增加；并且MA和LPS共同处理组的细胞因子或趋化因子的表达水平比LPS单独处理组的高。同时指出，在MA和LPS诱导炎症介质释放过程中，NF-κB和MAPK信号通路发挥着关键作用[25]。通过体外培养星形细胞株，研究发现经甲基苯丙胺（MA）诱导刺激后，细胞内炎性细胞因子/趋化因子IL-6和IL-8表达升高，并指出MA通过改变mGluR5（代谢型谷氨酸受体5）的活性，激活Akt/PI3K级联反应，进一步通过IKK蛋白激酶激活磷酸化IκB-α，促进二聚体NF-κB裂解成活化的NF-κB，由细胞质转入细胞核，从而促进IL-6和IL-8转录[26]。单核细胞可以将HIV转运到中枢神经系统（CNS），激活的或受HIV感染的单核细胞可以释放活性神经毒素。研究表明，这一转运机制可能与血脑屏障（BBB）降解基质金属蛋白酶（MMPs）相关，并指出，HIV-1编码的TAT蛋白和甲基安非他明的滥用，都可以刺激脑细胞释放MMPs和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA，MMPs激活剂）。通过体外培养神经元/星形细胞混合细胞株，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）和/或明胶底物酶谱分析，发现经Tat和甲基安非他明刺激后，上清培养液中MMP-1和uPA表达增加。这些结果表明，Tat和甲基安非他明可能通过基质降解蛋白酶的激活机制，参与中枢神经系统炎症[27]。生理剂量的基质金属蛋白酶（MMPs）是中枢神经系统功能维持的重要因素，有助于神经元活动依赖性的突触可塑性和干细胞移植后及免疫监视过程中的细胞迁移。HIV感染的甲基安非他明的滥用者，其MMP水平显著升高。已有文献报道过高水平的MMP却可以影响血脑屏障的完整性。本研究指出，高水平的MMP可以通过特异性的细胞及突触间粘附分子的分裂机制，活化小胶质细胞，参与神经元和突触的损伤[28]。已有研究报道指出，甲基安非他命可以通过多条信号通路诱导细胞死亡，包括增加