受体异常与疾病.doc

?受体异常与疾病 分类 累及的受体 主要临床特征 遗传性受体病　　　??膜受体异常????家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 ????家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮 ????视网膜色素变性　　 视紫质 进行性视力减退 ????遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常 ????严重联合免疫缺陷症 IL-2受体γ链 T细胞减少或缺失，反复感染 ????II型糖尿病 胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高 ??核受体异常?ccc????雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症，睾丸女性化 ????维生素D抵抗性佝偻病 维生素D受体 佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高 ????甲状腺素抵抗综合征 β甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓 ????雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 ????糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症,性早熟,低肾素性高血压 自身免疫性受体病?cccccccccccccccc????重症肌无力 Ach受体 活动后肌无力 ????自身免疫性甲状腺病 刺激性TSH受体抑制性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退 ????II型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 ????艾迪生病 ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低 继发性受体异常?ccccccccccccccc????心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低 ????c帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬 ????肥胖 胰岛素受体 血糖升高 ????肿瘤 生长因子受体 细胞过度增殖 细胞信号转导障碍与肿瘤 正常细胞的生长与分化受到精细的网络调节，细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。 1.表达生长因子样物质 某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，例如，sis癌基因的表达产物与PDGFβ链高度同源，int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似。此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉瘤和纤维肉瘤中均可见sis基因异常表达。 2.表达生长因子受体类蛋白 某些癌基因可以表达生长因子受体的类似物，通过模拟生长因子的功能受体起到促增殖的作用。例如，erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游的增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈负相关。 3.表达蛋白激酶类 某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如，src癌基因产物具有较高的TPK活性，在某些肿瘤中其表达增加，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码丝/苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进MAPK磷酸化，进而促进核内癌基因表达。 4.表达信号转导分子类 ras癌基因编码的21kD小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61为其他氨基酸残基所取代。变异的Ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致Ras持续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常G突变为C，相应的Ras蛋白甘氨酸12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。 5.表达核内蛋白类 某些癌基因如myc、fos、jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样作用。过度表达的癌基因可引起肿瘤发生，如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。 综上所述，细胞信号转导障碍对疾病的发生发展具有多方面的影响，其发生原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、细胞因子、自身抗体和应激等均可以造成细胞信号转导过程的原发性损伤，或可引起它们的继发性改变。细胞信号转导障碍可以局限于单一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡，引起复杂多变的表现形式。细胞信号转导障碍在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以做为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可干扰疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。细