细胞癌基因.ppt

? 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 ? 根据存在的组织细胞不同分为三类： E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。 P型：分布于胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织。 钙依赖性粘附素（cadherin） 选择素（selectin） ? P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合 肿瘤转移的一些关键步骤如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。 整合素（integrin） ? 一组细胞表面跨膜蛋白受体，其配体为细胞外基质（ECM）成分，整合素由 α和β两个亚基组成。 ? 主要功能是参与不同细胞间的粘附、介导细胞与 ECM的结合等。 ? 直接介导肿瘤细胞与基质的粘附；通过信号转导 调控细胞骨架变形和能量代谢；诱导蛋白溶解酶 活化；启动细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。 免疫球蛋白类粘附分子： 结构上具有同源性，主要参与细胞之间的粘附。 ? ICAM-1（内皮细胞粘附分子-1 ）：ICAM-1从肿瘤细胞表面脱落进入循环系统成为可溶性分子后，可协助肿瘤细胞逃逸细胞毒T细胞和NK细胞的免疫监视杀伤效应，促使肿瘤发生转移。 ? VCAM-1（血管细胞粘附分子-1 ）：参与协助肿瘤 逸出循环系统，进入继发脏器。 ? NCAM（神经细胞粘附分子）：它的功能为信息传 导和调控细胞生长，其缺失可能导致细胞生长失 控和高度转移倾向。 肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基础上延伸扩展形成的。 肿瘤本身能诱导血管的形成。 （三）血管生成与肿瘤转移 血管新生包括以下步骤： 1、血管内皮基质膜溶解 2、内皮细胞向肿瘤组织迁移 3、内皮细胞在迁移前沿增殖 4、内皮细胞管道化、分支形成血管环 5、形成新的基底膜 血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因子均衡作用的结果 血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNFα等 血管生成抑制因子： angiostatin、 endostatin、 （四）纤溶酶及其调节因子与肿瘤转移 纤维蛋白溶解酶能水解大多数细胞外基质物质，在血管形成、肿瘤细胞脱落、基质浸润、侵入和逸出循环系统、继发脏器移行和微环境改造等发挥重要作用。 由纤溶酶原（plasminogen）在PA和PAI调节生成。 PA包括组织型（tPA）和尿激酶型（uPA）两类，二者均激活纤维蛋白溶解酶原的作用 tPA 可促使肿瘤细胞降解细胞外基质， uPA 促进肿瘤侵袭和转移的效应主要表现在参与血管生成、细胞迁移、细胞外基质降解和组织结构重建等过程，在肿瘤转移中发挥更重要作用。 PAI的分类和功能 PAI可抑制PA的活性，从而起到控制和阻断肿瘤侵袭转移的作用。 PAI1 存在于血小板、血浆，为uPA的主要抑制剂 。PAI1也广泛存在于肿瘤细胞周围组织中以及肿瘤实质内，阻断肿瘤转移 。 PAI2（46.6KD） 主要表达于单核巨噬细胞系统，在部分肿瘤中高表达，但对不同肿瘤其意义有所不同。 PAI3 属蛋白酶连接素，功能不清。 （五）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移 细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶解酶家族组成，称为基质金属蛋白酶（MMPs）。 MMPs及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转移过程中担任重要角色。 MMPs可分为：胶原酶、明胶酶、间质溶解蛋白等19种之多。 MMP的功能及其调节 1、降解细胞外基质，促进肿瘤细胞进入脉管系统。 2、促进原发瘤和继发瘤的生长，创造肿瘤生长和扩散的微环境。 3、促进血管生长的作用，MMP2在毛细血管末梢形成及内皮细胞基底膜形成中发挥重要作用。 4、MMPs在细胞外以非活性的酶原存在，需要活化后才 能发挥生物学功能。 5、 抑制调节包括特异性组织抑制剂如TIMP1～4和大 量非特异性蛋白酶抑制剂，是目前发展最快的抗 癌药物。 TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂 ? 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 ? 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 ? 还具有抑制血管增生的作用。 目 录 生长因子的作用机制 第四节 肿瘤的分子基础 1911年，Rous首先发现鸡肉瘤病毒可以致癌。 1947年，证明化学物质可以引起DNA损伤，破坏基因组稳定性，诱发肿瘤。 1970年，基因克隆、基因转移等技术发明，并与肿瘤学研究结合，并在1979年发现了第一个细胞癌基因，此后很多癌基因、抑癌基因相继发