基于生物电子等排原理的药物设计试题.ppt

母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 降低大鼠前列腺和睾丸的重量（+）● 重要的生物代谢物质，（-）●生物电子等排体是一个强效的胆甾醇生物合成抑制剂 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 抑制还原形烟酰胺腺嘌呤二核苷的氧化（电子等排体的活性） 代谢物：叶酸还原酶底物（-） 表6-8 S与各电子等排体的取代 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 某些细菌进入大鼠骨髓的营养剂（-）● 大肠杆菌K-12生长营养剂；可以掺入tRNA；以α-酮基谷胺酰为氨受体进行转氨作用（-）●和（+）● 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 高度雄性化和蛋白质同化活性（+）● 一个通常的嘌呤代谢物（-）●和（+）●生物电子等排体为一个抗肿瘤药物；对某些酶的反应有活化作用，而对另一些酶则抑制 表6-9 Si与C电子等排体的取代 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 镇静剂（+）● 增加呼吸频率和深度（+）● 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 间接拟胆碱药（+）● 肌肉松弛药（+）● 表6-10 有关环与其非环类似物的电子等排体的取代 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 抗疟疾（+）● 镇静、催眠（-）● 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 中枢神经系统（+）● 毒蕈碱活性（+）● 表6-11 可相互交换的电子等排体基团 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 抗组胺（+）● 抗组胺（+）● 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 雄性化作用（+）● 抗菌作用（+）● 抗炎作用（+）● 母体化合物 生物电子等排体 母体化合物的活性 解热、镇痛作用（+）● 生物电子等排体为一抗肿瘤药物，对某些酶活化，而对另一些酶则抑制 第四节 Me Too药物 结构类似的药物产生类似的效用, 每当一种新颖结构的药物问世，便会引起许多制药公司间的激烈竞争，将其化学结构作局部改变，探索类似作用药物。 这样既省时又省钱。制成的新药，与原来发明的新药结构有所不同，又可不受专利权的限制。由于利之所在，成为开发新药的风靡什途径。这样探索的新药，称为“模仿（Me Too）”药物。 如当年寻找抑制胃酸分泌、治疗消化道溃疡药物时，通过抑制组胺H2受体展开深入研究，花费大量人财物力，历经漫长过程，研制成功了西咪替丁（cimetidine）。之后不出数年，一批“me-too药”纷纷上市，如雷尼替丁（ranitidine）、尼扎替丁（nizatidine），法莫替丁（famotidine）等，其研究费用远低于西咪替丁。 西咪替丁 雷尼替丁 尼扎替丁 法莫替丁 奥美拉唑（omeprazole）是Astra公司精心研制的第一个质子泵抑制剂，于1988年上市， 而兰索拉唑（lansoprazole）则是日本武田公司于1991年上市的第二个质子泵抑制剂。二者都申请了专利。从结构比较可以看出，兰索拉唑是奥美拉唑的结构类似物，属“me-too药”。从专利的保护范围可以看出，兰索拉唑与奥美拉唑除了一个氟取代的烷基外，几乎完全相同。说明它是在充分研究奥兰拉唑的保护范围基础上，在不侵犯专利权的前提下进行的专利边缘创新。 奥美拉唑 兰索拉唑 1994年默克上市了第一个血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦（losartan），1996年汽巴嘉基（诺华）即上市了缬沙坦（valsartan），1997年史克-必成上市了爱谱沙坦（candesartan），美国家庭产品公司的tasosatan也已完成了Ⅲ期临床，等待批准上市。 洛沙坦 缬沙坦 爱谱沙坦 tasosatan 现在西方上市一个全新结构药物后3~4年，日本即可上市其“me-too药”，如葛兰素1990年上市了5-HT3受体阻断剂类止吐药昂丹司琼（ondasantran），日本即于1994年上市其“me-too药”阿扎司琼（azasetron），1996年又上市了另一个同类药ramosetron。瑞士的山道士公司也于1994年上市了“me too药”托派司琼（tropisatron），澳大利亚也于1998年上市了多拉司琼（dolasetron）。 昂丹司琼 阿扎司琼 托派司琼 多拉司琼 小结： 1、生物电子等排体的概念； 2、生物电子等排体的发展； 3、生物电子等排体的分类； 4、经典及非经典的生物电子等排体在新药设计中的应用； 5、“Me too”药物 例3：吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CH2CH2-和=C=取代，导致了抗抑郁药丙咪嗪（