第一章药物的化学结构与药理活性分析.ppt

第一章  药物的化学结构与药理活性  主要内容 第一节 决定药理活性的两个基本因素 一、药物作用的动力学时相 二、药物作用的药效学时相 第二节 药动学时相的影响因素 一、溶解度 二、脂水分配系数 三、解离度 四、蛋白结合 第三节 药效学时相的影响因素 一、基本结构 二、电子云密度分布 三、立体结构 四、官能团之间的距离 五、键合特性 决定药理活性的两个基本因素  一、药物作用的动力学时相 二、药物作用的药效学时相 局部麻醉药基本结构均由亲脂部分、中间连接部分、亲水部分三部分组成。 解离度对药效的影响 4.蛋白结合 只有游离型的药物才能从血液向组织转运，从而发挥其药理活性 蛋白结合 结构特异性药物与特定的靶点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，但在大多数情况下，药物与受体结合是可逆的。 非特异性结构药物：药物的活性主要与药物的理化性质有关； 结构特异药物：主要取决药物的化学结构，也与药物的理化性质相关 1.药物的基本结构 将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同或相似的部分，称为该类药物的基本结构。 药物的基本结构决定结构特异性药物的生物活性； 药效的必需基团 二、电子云密度分布对药效的影响 四、官能团对药效的影响 （一）氢键 （二）电荷转移复合物的形成 安钠咖（三）金属螯合作用 （四） 疏水结合 因为相互作用能量的影响，药物和受体结合时，药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响，可使药物与受体相互适应达到互补，即分子识别过程的构象重组，因此我们把药物与受体作用时所采取的实际构象为药效构象（pharmacophoric conformation）。 药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象，即构象等效性（conformational equivalence），从而以相同的作用方式与受体部位相互作用。 构象等效性不仅存在于同系化合物或（和）同型化合物，而且在结构差异很大或化学类型不同的化合物之间，也可能有相同的药效构象。 异丙嗪，抗过敏药 氯丙嗪，抗精神病药 五、键合特性对药效的影响 D-（-）-肾上腺素的羟基能与受体通过氢键结合产生作用，而L-（+）-肾上腺素则不能形成氢键，其血管收缩作用仅为前者的1/15。 D-（-） L-（+） * * 药物化学研究的中心内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。药物的化学结构决定了它的理化性质（physicochemical properties），并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。 药动学时相的影响因素 一、溶解度 二、脂水分配系数 三、解离度 四、蛋白结合 药动学时相的影响因素 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。 理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。 1．溶解度与生物活性 药物发挥最佳活性，必须有一定的脂溶性和一定的水溶性 2．脂水分配系数与生物活性 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即P＝CO /CW，常用logP表示，logP＝ log（CO/CW）。 logP是构成整个分子的所有官能团的亲水性和疏水性的总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏水性都有影响，即logP＝∑π（fragments）。 P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数logP在2左右。 亲脂部分 亲水部分 中间连接部分 脂水分配系数P表示： P=C0/CW 合适的脂水分配系数 3．解离度与生物活性