转录因子SP1对肿瘤转移的调控答题.doc

转录因子S1对肿瘤转移的调控 摘要因子SP1transcription factor Sp1，）在人体细胞中普遍表达并参与调控细胞增殖、凋亡及胚胎发育等生理活动。实验积极调控肺癌、胃癌、乳腺癌等肿瘤的转移、恶变但对。本文整理了近期关于SP1参与调控肿瘤转移的研究及藉此探究SP1在肿瘤监测及治疗中的发展方向。( 关键词：转录因子SP1肿瘤转移 0 引言 肿瘤细胞的转移意味着肿瘤恶性程度增加，大部分肿瘤在临床确诊时已经存在肿瘤转移，常规治疗死亡率极高；一旦诊断肿瘤，由于不能确定其是否转移，往往接受过度治疗因此有关肿瘤细胞转移活性的检测是肿瘤治疗的关键。良性肿瘤发展为转移性肿瘤至少包括四个相互关联的过程：肿瘤细胞表面黏附分子减少，肿瘤间粘附能力下降；原细胞间基质分解，并在肿瘤细胞诱导下重建适宜肿瘤生长的基质；肿瘤细胞变形并生长出伪足，通过血管、淋巴管迁移到特定的侵入点；肿瘤细胞分裂增殖，在新区域生成血管成为肿瘤组织[1]转录调控因子参与调控相关蛋白的表达，往往存在异常表达的情况在肿瘤转移过程中起到至关重要的调控作用因此对肿瘤中转录调控因子的检测，能够在早期判断肿瘤转移的情况并对肿瘤转移的活性加以抑制。 SP1是的转录调控因子，属于Sp/KLF锌指家族，通常作为主要的GC盒转录激活因子参与调控目标基因的表达。SP1的羧基端含有三个锌指结构，能够特异性结合DNA启动子的GC盒；SP1蛋白中段为其活化区，参与调控目的基因表达以及与其他转录调控因子的结合[2]；氨基端有一蛋白水解位点，能够引起泛素化诱导的SP1分解[3]。SP1在结合到目的基因启动子的同时，可以招募其他调控因子及本身参与表达调控，因而与DNA的结合能力、转录调控区活性以及SP1在细胞内的含量对SP1参与的调控有重要的意义[4, 5]。SP1在肿瘤初期大量积累并积极调控肿瘤发展的各个阶段[6]，过表达的SP1肿瘤增殖、凋亡，但对肿瘤转移的调控，不同肿瘤细胞系对SP1过表达有着不同的响应。因而本文对肿瘤转移的不同阶段 1 SP1在肿瘤细胞中的积累 实验表明SP1在肿瘤形成初期大量积累并存在过表达，进而调控肿瘤相关进程[6]。表明肿瘤细胞中主要有三条通路促进SP1的表达与累积：低氧条件下，SP1的mRNA通过IRES（internal ribozyme entry site）对核糖体进行招募并快速翻译为SP1蛋白，SP1基于IRES的转录依赖于核仁素（nucleolin）的磷酸化及SP1的5UTR对核仁素的招募[6]；c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun NH(2)-terminal kinase1，JNK1）、热休克蛋白90（Heat shock protein90，Hsp90）、细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）磷酸化SP1的Thr278、Thr739位点，增强SP1的稳定性并避免泛素化修饰诱导的[7, 8]；Pin1（prolyl isomerase1）与Thr739磷酸化的SP1相互作用，深度磷酸化SP1的Ser720、 Thr723、Thr7377位点，改变SP1羧基端结构并使SP1在有丝分裂中期退出细胞核[9]。 除上述途径外，类泛素相关修饰的SP1能够招募RNF4作为E3泛素化连接酶，进而诱导SP1的泛素化导致水解，上文提到JNK诱导的Thr278、Thr739位点磷酸化可以抑制泛素化诱导的SP1水解。[10]。同时，部分非编码RNA，如miR-22、miR-335、miR-375等[11-13]，能够结合SP1的mRNA序列，进而抑制SP1的表达。实验表明肿瘤中SP1的过表达能促进肿瘤组织的增殖，但对肿瘤转移的影响尚不明确；PP2A（protein phosphatase 2A）能够对SP1进行去磷酸化并调控SP1与DNA的结合能力[14]，是否有类似的去磷酸化机制调控SP1的细胞含量以适应肿瘤转移进程还有待研究。 2 SP1对肿瘤细胞黏附能力的影响 细胞粘附蛋白包括钙黏素、整合素、选择素等多种蛋白分子。在上皮性肿瘤中，E-钙黏素（E-cadherin）表达的减少常作为肿瘤入侵性增强的标志[15]，E-cadherin的启动子包括SP1、ZEB（zinc finger E-box binding homeobox）结合位点在内的多个转录调控[1]。虽然SP1能促进 E-cadherin的表达[16]，但前列腺癌、乳腺癌等细胞中E-cadherin启动子存在去乙酰化[15]以及甲基化[1]修饰，并抑制SP1对E-cadherin表达的促进。除了直接调控E-cadherin的表达，SP1对其余调控因子，如转录激活因子Slug[17]、miR200b[18]等，E-cadherin的