阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗..docVIP

阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗 关键词：心血管疾病 冠心病 心肌梗死 不稳心绞痛 阿司匹林 阿司匹林和氯吡格雷是临床上最常用的抗血小板药物，通过抑制血栓素A2和二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板活化发挥疗效。临床实践证实，人体对抗血小板药物的反应存在个体差异，即存在抗血小板药物抵抗或无反应。抗血小板药物抵抗或无反应是指抗血小板药物不能预防血管的血栓事件，或者有关血小板功能检测的实验室检查表明抗血小板药物的疗效不足。 血小板功能的实验室检测方法有透光率集合度测定（light transmission aggregometry，LTA）、阻抗法、尿TXA2代谢产物检测、流式细胞计数、纤维蛋白原凝集试验、血栓弹力图及切应力诱导的血小板功能检测。采用这些检测方法，文献中阿司匹林抵抗的患病率为5%至60%，氯吡格雷抵抗的患病率为17%至32%[1，2]。LTA法目前被视为血小板功能检测的金标准，但是就定量抗血小板药物抵抗而言，血小板功能抑制率与持续血小板活性何者更优尚无定论。有关阿司匹林和氯吡格雷抵抗的机制尚不清楚，分子、细胞水平的变化以及临床因素均可导致阿司匹林和氯吡格雷抵抗[1，3]。例如，药物治疗的依从性不足可能是一项重要原因[4，5]。增加氯吡格雷的剂量或者增强肝脏细胞色素P-450（CYP450）的活性均可以增加氯吡格雷的活性代谢产物，从而增强氯吡格雷的血小板抑制作用[6-8]。与氯吡格雷抵抗相关的因素还包括充血性心力衰竭、体重100 kg、心肌梗死和糖尿病[9]。基因多态性也与氯吡格雷抵抗有关，例如与氯吡格雷代谢相关的基因变异（CYP4502C19*2等位基因）可以导致酶的功能缺失，以致氯吡格雷转化为有活性的代谢产物减少，这与急性冠状动脉综合征及PCI术后患者的心血管不良事件相关[11-13]。CYP2C19*2等位基因在普通人群中的分布很普遍，白人人群中约为30%，非洲裔美国人中约为40%，东方人群中至少有55%)[13，14]，所以在将来的临床试验中，需要对此作进一步的研究。药物之间的相互作用也可以影响氯吡格雷的抗血小板作用。一些质子泵抑制剂（PPI）有抑制CYP450活性的作用，导致氯吡格雷有活性代谢产物的浓度降低，削弱了氯吡格雷的临床疗效。有项研究对16700例在冠状动脉支架术后接受氯吡格雷治疗的患者作回顾性分析发现，服用PPI（奥美拉唑、唉索美拉唑、潘妥拉唑和兰索拉唑）与未服用PPI相比，随访1年时的心血管事件风险增加（HR 1.51；95% CI 1.39-1.64；P 0.0001）[15]。不仅如此，另有研究也证实在服用氯吡格雷同时服用PPI可以增加不良事件[16，17]。基于这些研究，氯吡格雷药物的说明书中增加了有关慎用有抑制CYP2C19 (如奥咪拉唑等)作用药物的条款。相比有关氯吡格雷的研究，有关阿司匹林剂量是否可影响阿司匹林抵抗的研究很少[18]，但是有研究表明，糖尿病患者增加阿司匹林的剂量可能会改善阿司匹林抵抗[19]。在慢性期，阿司匹林的制剂类型并不影响其对血小板的抑制作用；但在第一周，肠溶制剂却可减弱低剂量阿司匹林（81 mg）的血小板抑制作用[20]。 1 阿司匹林抵抗 本文总结了有关阿司匹林抵抗的诸多研究，其中多数是前瞻性研究。虽然这些研究认为阿司匹林抵抗与不良事件相关，但是各项研究均有缺陷，例如：入选患者的例数较少，样本较小；研究设计不足以控制混杂因素；各试验阿司匹林的剂量有较大差别；未确认抗血小板药物治疗的依从性；对阿司匹林抵抗的定义并不一致。Grotemeyer等的研究入选180例卒中患者，对阿司匹林抵抗的定义是口服阿司匹林500mg后12小时血小板反应指数≥1.25（即阿司匹林无反应），并在随访中给予患者阿司匹林（500mg，3/日）治疗，将卒中、心肌梗死或血管性死亡作为主要终点。入选患者中有33%为阿司匹林抵抗。24个月的随访中，有174例（96%）患者接受了完全随访，有29例患者发生了主要终点事件：其中5例（4.4%）为非阿司匹林抵抗患者，24例（40%）为阿司匹林抵抗患者(P .0001) [1，21]。 Mueller等入选100例因间歇性跛行择期作经皮球囊扩张术的患者，每天给予阿司匹林100mg。利用校正的全血集合度，Mueller等将阿司匹林的正常反应性定义为ADP和胶原激活的血小板功能下降≥20%。他们发现研究人群有对阿司匹林反应性的波动。阿司匹林抵抗的发生率在每个检测时间点的患病率约为60%。随后52周的随访中，有8例阿司匹林抵抗患者发生血管成形部位的再次闭塞，而非阿司匹林抵抗者无1例发生该事件（风险增加87%，P = .0093）[22]。 Eikelboom等入选HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluati