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综述：2 型糖尿病患者的体重管理 2015-07-07 20:50来源：丁香园作者：kongqinglin 字体大小 -|+ 众所周知，糖尿病与肥胖是相互关联的。肥胖，尤其是腹部肥胖能加速糖尿病和心血管疾病进程，也与多种并发症相关。因此，降低体重是 2 型糖尿病治疗的一个主要目标。 比利时安特卫普大学医院的 Gaal 教授总结了现有的药物治疗对于血糖控制和降低体重所具有的潜在益处，文章近期发表在 Diabetes Care 杂志上。 降糖药物 2 型糖尿病的药物治疗不仅减少尿糖，还能降低血糖。患者基线特征与治疗类型均能预测体重增加程度。 表 1. 增加体重的预测因素 - 患者基线特征 ?表 2. 与增加体重相关的降糖药注：多数胰岛素都与体重增加相关，但地特胰岛素注射剂却能降低体重 1. 胰岛素 研究发现，患者使用胰岛素后体重明显增加，但其机制复杂多样，尚不清楚。皮下注射能绕过肝对胰岛素的转化，导致外周组织利用胰岛素发生异常，这可能扰乱体重调节的自我平衡。 其中一项对比性研究发现，相比腹腔注射，皮下胰岛素能明显增加体重。 科研表明，胰岛素能作用于中枢神经系统，调节饱感信号，抑制食欲，还能抑制脂肪生成和分解，但对静息代谢率的影响却有限。同时，低血糖也是促进因素，因为低血糖小鼠模型能增强食欲与卡路里的消耗。而患者为了避免低血糖发生，也会补偿性暴饮暴食。 2. 磺脲类 相比胰岛素，磺脲类药物（如胰岛素促泌剂）仅最小化增加体重，其机制与胰岛素类似。使用磺脲类药物后，胰岛素分泌可持续数小时，会增加低血糖风险，导致患者补偿性暴饮暴食。同时，磺脲类药物也能减少尿糖。 3. 噻唑烷二酮类药物 噻唑烷二酮（TZD）能通过增强外周组织的过氧化物酶体受体激活剂γ（PPAR-γ）来增强葡萄糖摄取，而 PPAR-γ还能诱发脂联素增加，减少前脂肪细胞的分化，尽管后者对胰岛素更为敏感。另外，增强食欲和保水性可能也是原因之一。然而， TZD 不仅能增加体脂，还能改变脂肪分布，从内脏移向皮下，这能改善肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。 表 3. 降糖药与体重的关系在传统降糖药中，二甲双胍是唯一不改变体重的药物，甚至能轻度降低体重。 4. GLP-1 受体激动剂 GLP 是一种肠道分泌的内源性肽激素，能增加营养吸收。GLP-1 促胰岛素作用不受血糖影响，与低血糖无关，是通过 GLP-1 受体结合而发挥作用，促使胰岛素分泌。因此，GLP-1/GLP-1R 信号能增强 β 细胞敏感性，也能抑制α细胞分泌胰高血糖素。 此外，GLP-1 能产生胰腺外效应，例如减少肝糖生成，抑制胃排空。GLP-1 能作用于下丘脑产生饱感。而 GLP-1 受体激动剂作用于多种组织产生不同效应，从而降低血糖和体重。 艾塞那肽和利拉鲁肽是第一代 GLP-1 受体激动剂。一项随机试验的 meta 分析表明，使用艾塞那肽（每天 1 次或每天 2 次）后，与基线相比，HbA1c 总体降低 1.1%。然而，临床医生需同时考虑到人群差异性。研究表明，相比其他药物，每天 1 次服用艾塞那肽后，体重降低 2.67 kg。恶心、呕吐等胃肠副作用少见，且多为轻中度，较短暂。此外，体重降低与胃肠不良反应（AEs）无关。 利拉鲁肽与艾塞那肽作用相似。研究表明，每天 1 次 1.8 mg 口服后，HbA1c 降低 1.18%，体重减少 3.24 kg。同时，患者可耐受，常见 AEs 为胃肠。此外，与艾塞那肽相比，利拉鲁肽发生胃肠 AEs 较快，但低血糖较少，可能是同时服用二甲双胍而致。 美国食品药监局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认为，GLP-1R 激动剂耐受性好，使用较安全，但可导致急性胰腺炎。其中机制尚不清楚。 GLP-1R 受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽等，而利西拉来和阿必鲁肽在欧洲获得批准上市，阿必鲁肽和度拉糖肽则在美国批准上市。此外，semaglutide 和艾塞那肽缓释片（每月 1 次或每年 1 次的配方）也在进行临床试验。 5. 钠葡萄糖共转运体 2 抑制剂 2 型糖尿病患者的肾小球近端小管分泌 SGLT2 增加，增加肾对葡萄糖的重吸收，最终加剧糖尿病恶化。因此，SGLT2 抑制剂主要通过增加尿糖来降低血糖。 一项对 10 例临床试验（RCT）的 meta 分析表明，每天 1-50 mg 的达格列嗪能降低 HbA1c 0.53%，且单独治疗效果更好。同时，达格列嗪能降低体重约 1.63 kg，可通过减少体脂、内脏和皮下脂肪来达到。须注意的是。达格列嗪与磺脲类或胰岛素联合治疗时，低血糖发生率明显升高。 其它不良反应包括轻度尿道和生殖道感染。 多项研究表明，卡那列嗪（每天 100 或 300 mg）治疗能明显降低 HbA1c；在 26 周后，分别减少 0.77% 和 1.03%。卡那列嗪降低体重具