晶型在制剂制备中的具体应用描述.pptVIP

一、晶型（Crystallization, Crystal Structure）  1. 晶体概念 晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。也可以这样定义：晶体是一种具有长程、三维分子有序的固体 多晶型 定义：分子不同的排列（堆积）方式不同的构象。 日常生活中的多晶型现象 巧克力（可可脂） – 可可脂是多种不同类型的甘油三酸酯组成的混合体，因此，从液态→固态时，随不同的温度条件，会出现多种晶型。可可脂晶型有γ、α、β’ 、β四种，其中γ、α、β’晶型均不稳定，它们的形成不利于巧克力的质量提高，β晶型稳定，β晶型在巧克力制品中数量越高，成品质量越稳定。调温的目的就是使物料产生最高比例的β晶型。 雪花 四·晶型影响制剂的成型、稳定性、质量及吸收 影响固体制剂的成型： 多晶型药物由于表面自由能的差异，造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性及压片硬度、片重差异、含量均匀度和物理稳定性。 同时，在生产过程中，无定形粒子的松密度较小，表面自由能高，也容易造成凝聚性、流动性差，弹性变形性强等问题 影响稳定性： 生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶晶型II混悬在水中，转化为生物利用度差的水中稳定型III 甲基泼尼松，其II型当暴露在一定温度湿度条件下可产生降解，而I型则比较稳定。 影响质量： 溶出速率是考察固体药物制剂质量的重要参数之一，不同晶型的同一药物由于溶解度的差异性，将导致药物溶出速率的显著不同。如法莫替丁A晶型片溶出速率小于B晶型片。 在对固体或半固体制剂进行分散、研磨、制粒、喷雾干燥等制备中，均存在热和溶剂的过程，因此极容易产生晶型的变化，从而影响制剂的质量。 影响制剂的吸收 例：美国生产的胰岛素混悬型注射液： 速效胰岛素锌混悬液——无定形物小颗粒，快速吸收 胰岛素锌混悬液——7份结晶+3份无定形物，中度延效 长效胰岛素锌混悬液——只用结晶，吸收缓慢，长时间延效 五、药品研发中多晶型问题的基本考虑 一种药物可能存在许多种晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，而只有一部分晶型在原料药及其制剂的生产制备过程中能够形成。因此，研发工作中重点应考虑那些在原料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型。 对于存在多晶型现象的药物，研发过程中需要考虑多晶型对制剂溶出及生物利用度的影响，对原料药及制剂稳定性的影响，对原料药及制剂制备工艺的影响。 在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上，确定是否必要对药物的晶型进行控制。如果晶型影响药品的生物利用度，或影响稳定性等，就应限定晶型或控制晶型比例。比如那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。  1、多晶型与制备工艺 药物的多晶型可呈现不同的物理和机械性质，包括吸湿性、颗粒形状、密度、流动性和可压性等，进而可影响原料药及制剂的制备。 多晶型对制剂制备的影响还取决于处方及采用的工艺。如对于采用直接压片工艺的片剂，主药的固态性质可能是影响制剂制备工艺的关键因素，特别是当主药占片重比例较大时；而对于采用湿法制粒工艺的片剂，主药的固态性质通常被制粒过程所掩饰，故对制剂制备工艺影响较小。关于多晶型现象对制备工艺的影响，需要考虑的重点是如何保证药品质量的一致性。??? 2、多晶型与生物利用度 由于药物的溶解度会影响口服固体制剂的溶出度，进而影响生物利用度，因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对药物生物利用度和生物等效性（BA/BE）的可能影响 具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素，包括胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗透性等。药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE影响程度的重要依据。例如，对于高渗透性药物，由于其吸收仅受溶出速度限制，不同晶型之间表观溶解度的较大差异很可能影响BA/BE；而对于吸收仅由肠道渗透性限制的低渗透性药物，不同晶型之间表观溶解度的差异对BA/BE发生影响的可能性较小。此外，对于高溶解性药物，当不同晶型的表观溶解度均足够大，药物的溶出速度快于胃排空速度时，不同晶型之间表观溶解度的差异就不大可能影响BA/BE。 3、多晶型与稳定性 多晶型可具有不同的物理性质和化学反应性。从稳定性方面考虑，其中一种晶型属于热力学最稳定的晶型（稳定型），其他为亚稳定型。在药物开发过程中，为降低转化为另一种晶型的可能性，以及得到更好的化学稳定性，一般选择药物的热力学最稳定晶型作为目标晶型。不过，对于某些难溶性药物，由于稳定型的生物利用度低，不能满足临床需要，而亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度，因而选择亚稳定型