第2讲肿瘤的病因学（参考）.pptVIP

4. 早期浸润癌 癌细胞浸润范围表浅，无区域性淋巴结转移 5. 良性肿瘤恶性变 良性肿瘤转变为恶性肿瘤 ● 上皮良性肿瘤的恶变---癌变 ● 间叶良性肿瘤的恶变---肉瘤变 早期浸润癌 腺瘤癌变 （五）肿瘤与基因 ●癌基因 ●肿瘤抑制基因 ●转移基因 ●转移抑制基因 ●凋亡基因 ●DNA修复基因 ●细胞周期调控基因 ●端粒酶 恶性肿瘤发病的分子机制 获得性DNA损伤因素 （化学物质、电离辐射、病毒） 细胞DNA损伤 体细胞基因异常 促生长癌基因激活 调控细胞凋亡基因异常 肿瘤抑制基因失活 正常调控蛋白丧失 异常基因蛋白表达 恶性肿瘤形成 多克隆增生 ↓ 附加突变(转化) 单克隆增生 ↓附加突变(演进) 异质化 1.癌基因 原癌基因（Proto-oncogene）：正常细胞基因组中以非激活的形式存在的一大类基因，即在细胞的增殖和分化过程中起重要调控作用的基因。 病毒癌基因(V-onc):逆转录病毒（RNA病毒）在动物体内能诱发肿瘤，并能在体外转化细胞，这种能转化细胞的RNA片断称病毒癌基因。 细胞癌基因(C-onc):正常细胞DNA中存在与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。 癌基因（Oncogene）：原癌基因在多种因素作用下，其结构和功能发生改变而被激活，能促成细胞恶性转化的基因。 基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。 1）点突变：ras基因家族，如膀胱癌中的c-Ha-ras基因仅有一个核苷酸的变异。 2）基因扩增：存在于某些造血系统恶性肿瘤中，如前髓细胞性白血病中，c-myc扩增8~32倍。 2. 原癌基因的激活 3）DNA重排：染色体的易位，使原癌基因处于活跃转录基因强启动子的下游，将产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻。 4）插入激活：某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，具有冗长末端重复序列(LTR)，含有启动子、增强子，插入基因组后引起下游基因过表达。 3．原癌基因蛋白产物： 对细胞生长起着十分重要作用的蛋白质 ●生长因子～EGF、FGF ●生长因子受体～erbB2 ●膜连G蛋白～非受体型酪氨酸激酶（ab1） ●信号转导蛋白～GTP结合蛋白(ras) ●核调节蛋白～转录活化因子(myc) ●细胞周期调节蛋白～周期素(cyclin D) ●周期素依赖激酶(CDK4) 4.癌基因影响靶细胞方式 原癌基因 ↓ 癌基因 ↓ 基因编码蛋白 ↓ 调节靶细胞代谢 ↓ 促进靶细胞转化 ↓ 肿瘤细胞 基因编码蛋白的改变 ●生长因子增加 ●生长因子受体增加 ●产生异常信号转导蛋白 ●产生与DNA结合的转录活化因子 5. 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes) 正常细胞内有一类对细胞增殖起负调节作用的基因，能抑制细胞生长，其功能丧失则可促进细胞恶性转化。 肿瘤抑制基因失活的常见形式： 基因缺失、基因突变和重排 基 因 功 能 与遗传突变相关的肿瘤 TGF-β受体 生长抑制 不明 E-cadherin 细胞粘附 家族性胃癌 NF-1 抑制ras信号传递 I型神经纤维瘤病和肉瘤 APC 抑制信号传导 家族性结肠多发性息肉瘤、结肠癌 Rb 调节细胞周期 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤 p53 调节细胞周期和DNA损伤所致的凋亡 多种癌和肉瘤 p16 抑制细胞周期素依赖激酶，调节细胞周期 恶性黑色素瘤 WT-1 核转录 肾母细胞瘤 BRCA-1 DNA修复 乳腺癌和卵巢癌 主要抑癌基因和相关肿瘤 致癌剂、电离辐射、致突变剂 p53基因正常细胞 p53基因突变或缺失 野生型p53活化 突变型p53不能活化 靶基因转录上调 DNA不能修复 DNA损伤 DNA损伤 p21等CDK 抑制基因 GADD45等 DNA修复基因↑ Bax等促 凋亡基因↑ G1细胞周期停止 DNA修复成功 受损细胞恢复正常 DNA修复失败 细胞凋亡 细胞不停止生长 细胞突变 恶性肿瘤 克隆性扩增和附加突变 6. 凋亡调节基因 调节细胞进入程序性死亡的基因及其产物称为凋亡调节基因 ● bcl-2蛋白抑制细胞凋亡 ● bax蛋白则促进细胞凋亡 正常情况下bax和bcl-2在细胞内保持平衡 ● 野生型p53可诱导ba