第2章 1.治疗药物监测ZRH（参考）.pptVIP

* * 三、分布 由于环孢素A的亲油性，已通过各种生物膜分布于各组织中，首先分布于脂肪（比血清药物浓度高10倍）及胰、肝、脾、肾等组织，而且在这些组织中积蓄。停药两周后还可测到，但在大脑及骨髓中分布很少。 低密度脂蛋白是环孢素A的载体，并能促进其进入细胞内。在细胞内与环孢素A结合的细胞蛋白称环孢素A蛋白。 稳态表观分布容积为4.0L/kg，在血浆中基本上都与血浆蛋白结合、与红细胞的亲和力大于血浆，血浆蛋白结合率90%，但随温度而变化。 * * 四、消除 环孢素A口服后在消化道中开始代谢，但主要代谢部位是肝脏，主要排泄途径是胆汁，环孢素A的半衰期、表观分布容积、清除率差异很大，文献报道各异。 药物相互作用也影响环孢素A的消除，最主要的机理是对P450酶的影响。使环孢素A血药浓度升高的药物有：红霉素、异博定、尼卡地平、甾体类药物；使环孢素A血药浓度降低的药物有：苯妥英钠、苯巴比妥、利福平、卡马西平等。 环孢素A的消除与血中的游离药物浓度有关，游离药物浓度升高，消除加快；肝损伤，血清脂蛋白浓度低时，消除减慢。 另外，肝功能、年龄、术后时间等对消除也有影响。 * * 五、体内药物分析方法 关于采用那种分析方法（RIA、HPLC、FPIA）和采用那种生物样本（血浆、血清、全血）来监测血药浓度，目前还有争议。 HPLC法：专一性强，代谢物与母体分离测定，缺点：①测定波长在200－214nm处，内源性物质干扰大；②柱温高：70－75℃；③时间长。 FPIA法：简便快速，专一性强、灵敏度高。全部采用试剂盒，标准统一，质控统一，仪器、程序统一，不同实验室的结果有可比性。 RIA法：由于放射性衰退的特点，测定结果很大程度上取决与试剂盒的质量，实际的测定结果不稳定。 * * 地高辛 地高辛是临床常用的洋地黄类强心 ，主要用于治疗慢性心功能不全、充血性心力衰竭和室上性心动过速。 在合理用药时,常获得满意的疗效。但是，由于地高辛治疗指数小，治疗量和中毒量接近，血药浓度的个体差异大，药效学间个体差异也较大，容易出现不良反应，严重时可因中毒死亡。 国外1969年开始时对地高辛进行血药浓度监测，进入80年代后，我国也有一些医院开展了地高辛血药浓度监测。临床上，除地高辛血药浓度监测以外，还应根据患者的生理病理状态和临床情况，对测定结果加以分析，制定合理的给药方案。 * * 一、血药浓度与治疗作用及毒副作用的关系 (一)血药浓度与治疗作用 1、口服地高辛后6－8小时，血清浓度迅速升高，然后又迅速下降，而药理效应在这段时间内逐渐上升，因而血清药物浓度与效应之间没有相关性（附图1）。 2、口服地高辛后12－24小时，血清药物浓度与药理效应的比值恒定，说明这一时间段是一个理想的取样时间段。 * * 地高辛血清药浓与效应的关系 * * 一、血药浓度与治疗作用及毒副作用的关系 3、一般患者的治疗血药浓度范围为0.8－2ng/ml。但应该注意，地高辛治疗浓度范围存在个体差异，治疗浓度范围与中毒浓度存在交叉重迭现象。有统计资料发现：15%未中毒的患者的血药浓度超过治疗范围，而29%中毒患者的血清药物浓度底于1.7ng/ml。 4、对地高辛中毒与未中毒病人的血清药物浓度进行监测，两组病人的血清药物浓度存在统计学显著差异（附图2）。 * * 地高辛血浓与中毒浓度 * * （二）不良反应与血药浓度 1、不良反应及发生率: ①心脏毒性:是地高辛最危险的不良反应,严重时可引死亡。地高辛中毒时可引起各种新的心律失常； ②胃肠道不良反应：表现为恶心、呕吐、腹泻等，发生率高达36％－80％； ③N系统和视力障碍：头痛、乏力、黄视、绿视等。②、③统称为心外毒性。 * * 2、引起地高辛不良反应的潜在因素 凡能增加对地高辛敏感性的因素，都可以增加地高辛中毒的可能性，可被认为是引起地高辛不良反应的潜在因素。 主要有：高血钾、低血钾症、高血钙、高血镁、低血镁症，酸碱平衡失调、心肌局部缺血、低血氧、各种心脏病、肺部疾病、甲状腺机能亢进或低下等。 * * 二、体内过程 （一）吸收 地高辛经被动转运而吸收，主要吸收部位在小肠近端。在胃肠道有明显的代谢，但没有明显的肝脏首过效应。 主要剂型有片剂、软胶囊、注射剂。 口服地高辛的起效时间为60－120分钟，片剂F=60％－80％。实验证明，地高辛口服制剂的吸收不恒定，许多因素可影响生物利用度，主要有：片剂的溶出速度、胃肠蠕动的快慢、高纤维素食物、小肠切除术后、甲亢（减少吸收）。故中国药典2000版规定，地高辛的溶出度1小时不得少于标示量的65％。 地高辛注射剂，肌注或皮下注射吸收不规则，不完全，且导致严重疼痛和注射部位组织坏死，故一般只采用静脉给药。 * * （二）分布 1、地高辛药代动力学规律一般采用开放