第09章 生化遗传学（参考）.pptVIP

二、血友病B 血友病B是凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏或其凝血功能降低而导致的一种遗传性出血性疾病。发病率为1/10万～1.5/10万，占血友病类疾病总数的15%～20%。本病的分子病因是位于X染色体上的FⅨ基因突变所致，故该病的遗传方式与血友病A相同，呈X连锁遗传。 人类FⅨ基因定位于Xq26-q27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子构成。完整的人FⅨ基因的cDNA长度为2802bp，编码序列的长度为1 383bp。 第四节 胶原蛋白病 胶原蛋白病（inherited disorders of collagen）也称为“结缔组织遗传病”（heritable disorders of connective tissue），主要包括成骨不全和Ehlers-Danlos综合征。 一、成骨不全 成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）是一组表现为骨质疏松、脆性症的遗传异质性疾病。本病的发病率约为1/15000，是最常见的一种AD遗传病。成骨不全有多种类型，较常见的是Ⅰ、Ⅱ型成骨不全。 二、Ehlers-Danlos综合征 Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）又称皮肤弹力过度、弹性皮肤和印度橡皮样皮肤。典型的Ehlers-Danlos综合征症状是皮肤可过度伸展，柔软脆弱易碎。皮肤受伤后愈合差，形成特殊的“香烟纸”疤。关节亦可过度伸展，导致髋、肩、肘、膝或锁骨关节易于脱位和受伤。 Ⅰ型Ehlers-Danlos综合征的分子病因可能是编码Ⅴ型胶原纤维α1链的基因COL 5A发生了突变。 临床特征： 患儿出生后几个月便可出现溶血反应。由于组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颌前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。 2.中间型β地中海贫血 基因型：通常为β+（高F）/β+（高F）或β+/δβ+ 病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。 3.轻型β地中海贫血 基因型：主要是β+/βA、β0/βA或δβ0/βA等。 患者的HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）可代偿性增高。无任何临床症状。 四、血红蛋白病发生的分子机制 无论是异常血红蛋白病还是地中海贫血，都是由珠蛋白基因突变所致。 异常血红蛋白病的分子机制： 绝大多数是由于单个碱基的替代 ； 少数是移码突变或融合基因形成融合肽链。 ㈠点突变 1.单个碱基替代：这是血红蛋白疾病最常见的一种突变类型，见于绝大多数血红蛋白病和β地中海贫血。 2.移码突变：由于珠蛋白基因中发生1、2个碱基的丢失或嵌入，致使后面的碱基排列依次位移，导致重新编码，使珠蛋白肽链的结构或合成速率改变。 …137 138 139 140 141 142 143 … HbA …ACC UCC AAA UAC CGU UAA GCU … … 苏 丝 赖 酪 精 终止 Hb W …ACC UCA AAU ACC GUU AAG CUG …146 … 苏 丝 门冬胺 苏 缬 赖 亮… 例如：Hb Wayne，138位丝氨酸密码子TCC丢失1个C，结果142位UAA→AAG（赖氨酸），α链有146个氨基酸。 3. 密码子的缺失和嵌入 是密码子的三个碱基同时缺失或嵌入。 它和移码突变不同：除了突变区缺失或嵌入部分氨基酸外，其它部分氨基酸序列完全正常。 发生原因：减数分裂时，同源染色体发生错配和不等交换。 4.无义突变 是指突变使编码氨基酸的密码子变为终止密码子，因此蛋白质链的合成便提前终止。 例如：Hb Mckees-Rock，其β链只有144个氨基酸残基。 5.终止密码子突变 由于终止密码子（UAA，UAG或UGA）的DNA序列发生突变，珠蛋白链的合成就不在正常的位置上终止，而继续合成至新的终止密码子，因此生成了延长的异常珠蛋白链。 例如：Hb Constant Spring α链有172个氨基酸 … 140 141 142