《老性耳聋的发病机制在动物模型中的研究.docVIP

实验老年学 动物模型中老年性耳聋的发病机理：综述 摘要：老年性聋，随着年龄的增长是听力损失的最主要的因素，减少个人的交际。年龄相关性听力损失可以被定义为渐进的，双侧的，对称的听力损失，由于年龄相关的变性，它也可以认为是一种多因素复杂疾病，病因包括遗传和环境因素。 由老化引起的听力敏感度的下降与不同程度的听觉系统（中枢和外周）的损坏有关。组织学，老的耳蜗表明血管纹、感觉神经的上皮细胞和中央听觉通路神经元的变性。造成年龄相关听力损失的机制尚不完全明确。 这项工作旨在广泛概述老年性聋的相关的科学发现，重点主要在动物模型实验研究。 1 .引言 ???年龄相关性听力损失（ARHL），简称老年性聋，随着年龄的增长是听力损失的最主要的因素，它影响老年人的认知能力、情感性能和社会功能。听力损失患病率随着年龄的增长显著增加（如图1），统计的40％的患者年龄在65至66岁之间，66.8%的患者年龄在73到74岁之间。ARHL可以被定义为渐进的，双侧的，对称的；一般来说，它从高频区的听力频谱开始发病，以2-4kHz的范围进展。从临床的角度来看，年龄依赖性听觉灵敏度下降可以起源于中央或者是周边，并且一般与讲话和声音定位困难有关。然而，与年龄有关的听力改变是不统一的不止一个的病理过程中可能会根据听觉系统来有所改变。有一个普遍的共识，这种听觉能力的恶化是一种多因素导致的不可避免的过程，这种改变的严重程度可以从轻度到大幅。这种多因素疾病被认为是由许多因素造成的，包括噪声，暴露于环境耳毒性药物，外伤，血管损伤，代谢的变化，激素，饮食，免疫系统，叠加在一个内在的，基因控制的，衰老的过程。 老龄化导致的组织学，电生理和分子学的变化。组织学上显示，老人的耳蜗显示血管纹、毛细胞、初级传入神经元和中央听觉通路的变性。鉴别诊断一般来源于临床病理结果在周边听觉系统的量化评估。据Schuknecht拓扑结构它通过颧骨分析将听力丧失的模式和听力缺陷的位置联系在了一起，提出了老年性耳聋的三个主要类型：感音性，（高频损耗，毛细胞损失和随后的神经变性）以耳蜗底周外毛细胞和支持细胞的变性,损害,减少为特征；神经性，（单词辨别能力的损失和初步的耳蜗神经细胞的变性）以螺旋神经节和蜗神经萎缩为主要病变,听力曲线平坦下降,高频明显,语言识别能力比声音感觉能力差；血管纹性（代谢性），（血管纹的萎缩和一个平坦的纯音听力图）以耳蜗血管纹萎缩为病变特点，听力曲线逐步下降，语言识别能力好。其他类型有：机械性（耳蜗的/传导的假设），以基底膜的改变来影响其性能和功能，混合性和不确定性是由于多种因素相互作用来影响他们的功能。 有一个假说，ARHL有遗传基础和环境因素参与，几种动物模型的研究提示，环境和/或遗传危险因素促进老年性耳聋的原因。由于人和老鼠听觉系统的相似点，老鼠寿命短、遗传标准化，尽管可能不同品系间的差异导致了在它们繁殖的过程中遗传漂移的可能，老鼠仍然在研究ARHL的细胞和遗传基础是具有代表性的模型。事实上，第一个ARHL基因就是在小鼠身上识别的，一些在小鼠身上发现的致病基因可能是人类ARHL基因的同源的基因。通过测量80个纯系株小鼠的听性脑干反应（ABR），许多小鼠到后来就发展为老年性耳聋，类似于人类ARHL的不同方面。条纹老年性聋已经在Fischer 344 大鼠中研究，有一个病理与螺旋韧带和血管纹结构损害相结合。蒙古沙鼠作为一个模型证明了血管纹性老年性耳聋和血管纹的萎缩和耳蜗内电位（EP）的下降有关。耳蜗血流的下降，小鼠耳蜗螺旋神经节神经元（SGNs）的变性，纤维细胞空泡形成以及螺旋韧带间质的水肿均可以在沙鼠中观察到。 ?? ?关于老年性聋的发病机制，在50多年前Harman提出的老化的自由基学说，经过几行的证据已取得共识，据报道线粒体作为一种活性氧（ROS）的主要来源在老化的过程中起重要作用。一些环境因素例如噪音，耳毒性物质，随着年龄增加血流量的减少和氧化应激和ROS生产的增加，造成线粒体DNA（mtDNA）的氧化损伤和mtDNA突变导致电子传递链组件的缺陷。ROS的造成了一个“恶性循环”（线粒体时钟理论），mtDNA突变增加了活性氧诱导的细胞损伤，激活细胞凋亡级联和细胞死亡。尽管最近的实验证据获得转基因和基因敲除小鼠模型与这个理论有关，在耳蜗中线粒体ROS和电子传递链功能的障碍在其它组织中的作用已经作为老化的细胞死亡的因果关系过程进程。 一并考虑，许多研究已经在老年性聋动物模型对耳蜗变性的发病机制进行了定义，然而没有动物模型含盖任何类型的人类ARHL的所有方面，在动物模型中报道的病理学，可能不符合一个真正的正常的老化过程。然而，随着遗传和药理工具的进步，有前途的方法既为更好地理解在内耳发生的分子和细胞的过程，通过对预防机制的研究未来的治疗干预可以实现在动物模型身