第十章 核酸与核苷酸代谢0507（参考）.pptVIP

嘧啶核苷酸的从头合成 嘧啶环先独立合成，然后转移到PRPP（类似于补救途径） 先合成UMP 合成前体： Gln CO2 Asp 需要 ATP 尿嘧啶 胞嘧啶 嘧啶合成的元素来源 氨基甲 酰磷酸 天冬氨酸 CO2 谷氨酰胺 1.UMP的从头合成 2. 胞嘧啶核苷酸的合成 ATP ADP 尿苷酸激酶 UDP 二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi 从头合成的调节 - - - ATP + CO2+ 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸 UTP CTP 天冬氨酸 嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖 嘧啶核苷酸 PRPP - （二） 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶 + PRPP 磷酸嘧啶核苷 + PPi 嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶核苷 + ATP 尿苷激酶 UMP +ADP 胸腺嘧啶核苷 + ATP 胸苷激酶 TMP +ADP （一）特殊的激酶催化NMP转变成NDP 核苷单磷酸激酶 AMP + ATP 2ADP GMP + ATP GDP + ADP 腺苷酸激酶 鸟苷酸激酶 三、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成 （二）核苷三磷酸（NTP）的合成 核苷二磷酸激酶 ATP:底物水平磷酸化、氧化磷酸化和光合磷酸化 GTP:底物水平磷酸化 其他NTP: 在有氧条件下，细胞内ATP浓度远高于其他几种NTP ATP是磷酸的主要供体 四、脱氧核苷酸的合成 1′ 2′ 3′ 4′ 5′ 1′ 2′ 3′ 4′ 5′ 碱基 碱基 脱氧核苷酸 核苷酸 如何除去2′-位的氧？ 核苷酸还原酶 脱氧核苷酸的合成 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、U、C等碱基） dNDP + ATP 激酶 dNTP + ADP 二磷酸脱氧核苷 NDP dNDP 二磷酸核糖核苷 NADP+ NADPH + H+ 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ 还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧化还原蛋白 S S 硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD） 脱氧核苷酸的生成-NDP的还原 五. dTMP的生成 脱氧嘧啶核苷酸的形成 第三节：与核苷酸代谢相关的疾病 痛风——尿酸产生过多引起 严重联合免疫缺陷病（SCID）——腺苷脱氨酶（ADA）单个基因突变引起 Lesch-Nyhan综合征 乳清酸尿症 别嘌呤醇治疗痛风的机理 脱氧次黄嘌呤核苷 严重联合免疫缺陷病（SCID） Lesch-Nyhan综合征 是一种隐性的性连锁遗传性疾病，因此患者几乎都是男性，女性仅为携带者。该病的病因是由于HGPRT有缺陷造成的。 主要症状包括：高尿酸血症、肌强直、智力迟钝和自残等。 乳清酸尿症（orotic aciduria） 症状：乳清酸尿症是一种遗传性疾病，主要表现为尿中排出大量乳清酸、生长迟缓和重度贫血。 病因：催化嘧啶核苷酸从头合成反应的具有乳清酸磷酸核糖转移酶和OMP脱羧酶活性的双功能酶的缺陷。 治疗：临床用尿嘧啶或尿苷治疗。尿嘧啶或尿苷在细胞内经补救途径生成UMP，从而抑制CPS-Ⅱ活性，从而抑制嘧啶核苷酸的从头合成，减少乳清酸的产生。 第四节：抗核酸代谢类药物 可用于治疗癌症，也经常用作抗病毒的药物。 （1）叶酸类似物 （2）谷氨酰胺类似物 （3）碱基类似物 （4）核苷类似物 一、叶酸类似物 氨基蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）是叶酸类似物，能抑制哺乳动物细胞二氢叶酸还原酶，临床上被用于多种癌症的治疗 二、谷氨酰胺的类似物 （一）嘌呤类似物 三、碱基类似物 在细胞内经补救途径转变成相应的核苷酸类似物，抑制嘌呤核苷酸的合成： 1)抑制IMP AMP或GMP； 2)竞争性抑制HGPRT，阻断嘌呤核苷酸的补救合成； 3)抑制谷氨酰胺：PRPP氨基转移酶的活性。 6-巯基嘌呤长期用于儿童白血病的治疗 二、嘧啶类似物 5-氟尿苷酸抑制胸苷酸合酶的机理 5-FU可经补救途径转变成5-FUMP，5-FUMP是胸苷酸合酶的自杀性底物，不可逆地抑制该酶的活性，从而阻断体内胸苷酸的合成，达到抑癌的效果。 三、某些改变了核糖结构的核苷类似物 在体内经补救途径分别转变为AZTPP，ddITP和araCTP，然后参入到正在合成的DNA链中，抑制链的延伸。 AZT和ddI能够有效地阻断HIV的反转录，为治疗艾滋病的最有效药物之一，而araC主要用于急性白血病的治疗 本章小结 嘌呤分解为尿酸的主要过程和关键酶 嘧啶分解乙酰CoA和琥珀酰CoA 进入TCA，终产物是NH3，CO2和H2O 嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成 从头合成的原料和关键反应 补救途径的原料和关键反应 脱氧核糖核苷酸的合成 二磷酸核苷水平，由核糖核苷酸还原酶催化 (ADP,GDP,CDP，UDP dADP,dGDP,dCDP,dUDP) dTMP 由dUMP甲基化