《精》毒理学论文.docVIP

青 岛 农 业 大 学 本 科 生 课 程 论 文 论 文 题 目 中药乌头中乌头碱类化合物毒理学研究 学生专业班级 医药1001 学生姓名（学号） 朱杰 指 导 教 师 邹明 完 成 时 间 2012、10、23 2012 年 10 月 23 日 中药乌头中乌头碱类化合物毒理学研究 药学专业 朱杰 指导教师 邹明 摘要: 草乌中主含乌头碱、中乌头碱等生物碱成份, 水解后可产生乌头次碱和乌头原碱。乌头碱毒性最强, 服用少量即可致死。研究表明,现通过总结川乌毒理学作用及影响毒理学作用因素的研究动态,为深入研究川乌提供参考并对川乌的临床应用提供理论支持。 关键词:乌头;乌头碱;毒理作用； 引言：川乌作为中医常用的一味药,不但应该研究其药理作用,更应该深入研究其毒性作用以及影响毒性作用的因素。目前在川乌的研究中还存在一些问题。首先,川乌的成分复杂,目前的毒性成分和有效成分的研究都集中在乌头碱,但川乌中乌头碱所占的比例很小；其次,川乌在体内的毒药物动力学过程以及与机体的交互作用研究困难；这些问题均须深化研究,为川乌在临床上的安全应用提供保障。 1 毒理作用 1.1 心脏毒性 心脏毒性一直被认为是川乌的主要毒性。乌头碱类中药致心律失常的特点是多样易变,以频发室性早搏最常见。川乌的主要成分乌头碱导致心律失常的心电图异常率可达80.1%～88.0%,呈多形性改变,称紊乱性心律失常,其中以室性心律失常最常见,严重的患者可能出现室性心动过速和心室颤动。缓慢型心律失常也比较容易发生,如窦性心动过缓、房室传导阻滞等。乌导致心脏毒性的机理研究大多集中在乌头碱,其作用和机制有以下几方面。 影响Na+通道 与细胞膜电压门控型Na+通道结合,抑制其关闭失活,导致Na+持续内流,影响细胞膜电位的正常,导致细胞膜持续去极化,从而引发严重的心律失常[1]。乌头碱被认为是Na+通道的激活剂,在C-14 和C-8 位置各有一个苯甲酰酯侧链,乌头碱通过膜的亲脂部分而到达Na+通道感受器[2-4]。 诱导Cx43 蛋白脱磷酸化 诱导心肌细胞中Cx43 蛋白脱磷酸化,影响细胞间电耦联的稳定性。乌头碱作用后,心肌细胞中的Cx43 蛋白在羧基端第368 位点丝氨酸残基(Ser368)发生显著的脱磷酸化[5],这也是乌头碱中毒后出现心律失常的重要原因之一。 1.1.3 抑制呼吸酶的活性 表明,乌头碱能抑制心肌线粒体中细胞色素氧化酶(CCO)、乳酸脱氢酶(LDH)、琥珀酸脱氢酶(SDH)以及还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NADHD)的活性。损害心肌的机制可能是抑制心肌三羧酸循环和呼吸链的氧化磷酸化作用,使心肌有氧代谢障碍,供能不足,导致心功能紊乱。心肌缺氧时间的长短是心肌损害可逆与否的决定因素[6-7]。 1.1.4促进心肌细胞膜脂质过氧化反应 在乌头碱诱导的心律失常中,饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的比例是脂质过氧化反应中最明显的标志。研究发现,乌头碱诱导心律失常时,心脏磷脂中的多烯脂肪酸比例减少和饱和脂肪酸增多使循环系统和呼吸系统组织缺氧,激活脂质过氧化反应,诱发心律失常的产生[8]。 1.1.5 损害心肌细胞超微结构 乌头碱中毒后,心肌细胞中的超微结构出现损害,其中较为突出的是线粒体、膜系统和闰盘的改变[9]。 1.2 神经系统毒性 神经系统通常被认为是川乌作用的靶器官之一。外周神经系统损伤通常表现为皮肤蚁行感、刺痛以及麻木；中枢神经系统损伤则主要表现为头晕、视物不清、昏迷等。 乌头碱作用于神经系统主要机制为使中枢神经系统和周围神经先兴奋后抑制,阻断神经-肌肉接头的传导功能。神经-肌肉接头传导阻滞的原因主要是由于过度的突触前去极化导致神经动作电位和终板电位阻滞[10]。重度中毒者因位于延髓的呼吸和血管运动中枢麻痹,导致呼吸抑制,血压下降。组织缺氧后,机体正常的氧化还原的动态平衡被破坏,形成严重的氧化应激状态,从而激活促凋亡基因,引起组织器官细胞的凋亡[11]。 1.3 消化系统毒性 川乌的消化系统毒性作用在临床上主要表现为恶心、呕吐、胃部烧灼感、流涎及腹痛、腹泻等,也有个别患者出现上消化道出血等症状。生川乌水煎液的长期毒性实验结果显示,动物胃平滑肌细胞的线粒体嵴减少、线粒体明显肿胀,胃壁内分泌细胞