藥物化学课件5.docVIP

原来设计时将R尽量用庞大的基团，以便使四员环的内酰胺稳定不致裂解水解，但基团庞大则亲脂性增高，不利于抗菌作用，从定量构效关系可见对药物设计的助益。 代谢转化 药物或毒物进入体内，大多经酶的催化进行化学变化，成为水溶性化合物排出体外。在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性，有毒化合物转化为无活性的化合物，便产生解毒的效果。 8.1 羟化反应 氧化是代谢转化常遇的反应，其中氧化的一种方式为将碳所连接的氢原子氧化为羟基。在脂肪族碳链中，羟基可引入在碳链的末端，也可引入在碳链末端旁边的碳原子上，也可发生在烯丙基(如司可巴比妥的羟化)或苄基。 戊巴比妥羟化 司可巴比妥羟化 甲磺丁尿环上的甲基可代谢转化为羟甲基，于是失去活性。如将这甲基改变为氯，就可增加代谢的稳定性，从而延长对糖尿病的治疗作用。 芳环在代谢过程先成环氧化合物，再裂环成酚。苯环上如有NH2、CH3、OCH3等推电子基团，氧化便加速，转化产物以对位羟基化合物占优。苯环上如有NO2、CONH2、COOH等拉电子基团，代谢氧化便减慢。苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发生在远离取代基的位置。 8.2 脱烷基反应 烷氧基代谢转化成羟基，脱烷基实际经过氧化为羟基化合物的中间步骤。 可待因的苯环上甲氧基代谢转化为羟基 氨基上的取代甲基也以同样机理脱去 英苄胺(Encainide)代谢转化时先脱去氧上的甲基，成为O－去甲英苄胺(ODE)，后者抗心律失常作用比英苄胺更强，继而再脱去氮己环上的甲基，成为N－去甲英苄胺(NDE)，仍有与英苄胺相似的抗心律常作用。 抗抑郁药米帕明(imipramine)代谢转化脱去氨基上的甲基，成为去甲米帕明(desipramine)，活性更有增强，也可环上第2位氧化为羟基。 吸烟时吸入烟草中的烟碱，既可脱去氮上的甲基，也可使吡咯烷环破裂氧化，最终形成亚硝基化合物而诱发肺癌。 8.3 醇的氧化 仲醇可代谢转化为酮，伴随着药理作用减弱。雌二醇分子中引进17α－炔乙基取代，就增加空间位阻，使近侧羟基的代谢氧化减慢，因而17α－炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物。 伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内有关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒性，从而有致命或致盲的毒性。乙醇代谢转化为乙醛。乙醛的化学活性或毒性虽不及甲醛，但可与儿茶酚胺、氨基等活性化合物缩合，从而产生焦虑。烦燥等毒性症状。例如乙醛与色胺或色氨酸缩合形成环状化合物四氢哈尔满(tetrahydroharmane)。 色氨酸 色胺 8.4 氮化合物的氧化 氨基或杂环上的氮代谢氧化可生成氮氧化物，羟胺、羟胺酸(RCONHOH)等化合物，这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作用，或导致变性血红蛋白的产生。芳香胺的邻位如有并环，氧化受到阻滞。2－萘胺有致癌作用，而1－萘胺无致癌作用，就因后者不易氧化成毒性产物。利多卡因环上两个邻位甲基产生位阻，氨基难以氧化，因而没有致癌作用。 醋氨酚、非那西丁以及若干局部麻醉药与抗心律失常药的氨基都可在体内羟化，醋氨酚的肝脏毒性由于氧化，非那西丁的羟胺产物对大鼠有致癌作用。 抗组胺药氯环嗪环上的氮转化为氮氧化合物后，抗组胺作用减弱，但抗疟药米帕林(mepacrine)与阿莫地喹经类似氧化后，抗疟作用增加。 多巴胺等的代谢氧化脱去氨基，成为醛，再氧化为酸。 8.5 硫化合物的氧化 杂环类药物的环上硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物。氯丙嗪代谢转化为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物。 消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可还原为硫醚化合物，却是真正的活性化合物。 脱硫反应也属硫的氧化范畴。硫原子先羟化，然后脱硫而转变为羰基化合物。例如硫喷妥代谢为戊巴比妥。 8.6 还原反应 碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化合物。前列腺素E1的C13-C14双链还原后，生理作用减弱。 酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原后，活性就降低。类似药物苯丙香豆素(phenprocoumon)不带羰基，就不发生代谢还原反应因而作用时间延长。 华法林 苯丙香豆素 硝基可还原为羟胺，羟