藥物化学课件3.docVIP

许多药物在生理酸碱度可电离。带有氨基(如多巴胺)或胍基(如西咪替丁)可与质子结合而成阴离子，可与受体或酶蛋白中的谷氨酸，天冬氨酸的羧基产生静电结合。 消炎镇痛药萘普生(naproxan)在生理环境可电离为带负电的羰基，可与受体蛋白中的赖氨酸或精氨酸等质子化的阳离子产生静电作用。磺酸、亚磺酸、膦酸、磺酰胺等也可电离为阴离子。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦分子中带有四氮唑基，也可电离去质子后成为阴离子。 在安定药氯氮卓(chlordiazepoxide)分子中，氧与氮生成配价键，氮的电子向氧移动，使分子极化。 一个基团如带有数个电负性原子，整个基团可视作为有拉电子能力的电负性基团，如CCl3、CF3、NO2、CN、COR、COOR、SO2R、OR、SR. 药物分子中某一原子如与几个拉电子基团相连，其电荷密度势将有较大降低，可视其为药物的正电中心。正电中心与受体的负电部位将有较强吸引力，表现为较强药理作用。例如: 在吡咯环系中，6π电子体系由每个碳原子供献1个P电子及氮的一对孤对电子组成，于是氮的电荷密度比碳更低，使氮不能与质子结合为盐，并且N－H的键级较低，因而氢易于电离，使吡咯成为阴离子，与苯酚的OH电离相似。 6-OH-DPAT是多巴胺受体激动剂，将酚羟基改造为吡咯环，仍有多巴胺 受体激动作用。拉贝洛尔有降低血压作用，将苯环上的羟基改换为吡咯环，口服给药的降压作用甚至比拉贝洛尔更强。 拉贝洛尔 5.2 共轭效应 共轭效应有时可影响药物的药理效应。 儿萘酚胺的代谢途径之一为第3位羟基甲基化，由儿萘酚胺氧位甲基转移酶(COMT)所催化。如在苯环上引进氟取代，氟的共轭效应是+M, 使其邻位与对位碳原子的电荷密度增高，间位碳原子的电荷密度降低。在5-氟去甲肾上腺素，环上第1与第3位碳原子在氟原子的间位，电荷密度较低，第3位C原子便向羟基的O拉引电子，促使C-O键结合得更紧密，于是O-H键趋于松驰，因此氢就易于离解，缺电子的甲基便乘虚进攻酚阴离子而将其甲基化。因此，5-氟多巴代谢甲基化速率为多巴的10倍，5-氟去甲肾上腺素代谢甲基化速率为去甲肾上腺素的14倍，5-氟多巴胺为多巴胺的20倍。 5－氟去甲肾上腺素 6－氟去甲肾上腺素 如果氟取代在第6位，3位羟基在氟的对位，氟的共轭效应使第3位碳原子的电荷密度增高，它就不向氧拉电子，氧就转而与氢结合得更紧密，氧就不易解离去，COMT的甲基化作用乃趋于缓慢。6-氟甲多巴及其脱羧产生的6－氟α－甲基多巴胺代谢甲基化很缓慢，以自发性高血压大鼠试验，有持久的降压作用。 5.3 氢键 氢键是生物活性分子与受体的常见结合方法，甚至核酸与蛋白质所以维持一定的构象，也有赖于氢键作用。药物与受体氢键作用的强弱，势将影响两者的亲和性，因而也影响其药理作用。血管紧张素转化酶的催化作用促使血管紧张素I水解脱去羧端的2个氨基酸，转变为有收缩血管与升高血压作用的血管紧张素Ⅱ。底物血管紧张素I的一个酰胺的CO基与酶的锌离子作用，另一个酰胺的CO基是氢键的接受体，与酶上的活性氢形成氢键，而带有负电荷的羧基与酶 上的正电荷部位产生静电作用。多肽药物替普罗肽(teprotide)以及常用的降压药卡托普利分子中也有相似基团可与酶上相应部位作用，从而，药物与酶有亲和力。 底物(血管紧张素I片段) 抑制剂(替普罗肽片段) 抑制剂(卡托普利) 如改变卡托普利结构，倘不影响与酶的氢键作用，例如将酰胺官能团变换为酯或酮，氧原子仍保持较高负电荷，仍可与酶上的活性氢形成稳定的氢键，因而对血管紧张素转化酶仍有较强抑制作用。可是，如将这酰胺基改换为烷烃或烯烃，不再是有电荷密度较高的原子作为氢键接收体，与转化酶的亲和力便大为减弱。从下列一系列化合物的50％抑制酶所需浓度(I50)，可见构效关系有赖于氢键接收体的电荷密度。 某些脑区积蓄过多铁质可引起神经退化，诱发震颤麻痹症(帕金森症)等疾病。去铁吡酮(desferriprone, CP20)可与铁离子生成稳定的螯合物，从而排去过多的铁。去铁吡酮分子中相邻的羟基与羰基形成氢键。因而也可与金属离子生成螯合物。 氢键接收体可与金属离子产生配位化合物。例如8－羟喹啉可与铁离子生成五员环螯合物。这样，8－羟喹啉可夺去细菌酶系统中的铁离子，从而有抑菌作用。 5.4 电荷转移复合 苯基、杂环基、羰基等共轭体系中，